话心衰治疗“黄金搭档”向“黄金三角”的转变
北京市朝阳区中医医院心内科 主任医师 薛松维
过去两年,心血管临床界对成人慢性收缩性心力衰竭的理论和实践都有了很大进展。2013年有美国心衰治疗指南及中国心衰治疗指南的出现,2014年又有欧洲心脏病学会(ESC)年会传来开发出心衰新药的喜讯,这些将改变目前心衰治疗的框架。
一、对心衰本质认识的进展
人类对心衰本质的认识都与工业化发展、科学手段提高有关。其至少经历以下三个阶段: ①20世纪70年代以前为解剖学阶段。由于西方医学大体解剖及显微镜下微观解剖的出现,人们认识到心衰就是心肌纤维增粗拉长、心脏扩大,最终导致心肌收缩力减弱及并发的全身水肿。当时治疗的核心是洋地黄类强心药物及具有利尿作用的缓解症状药物。②20世纪70年代到90年代为血流动力学阶段。在此阶段,由于心脏导管技术的出现使我们可以准确测定心衰时各个心腔内的压力,人们发现心衰时心脏前后负荷的变化,包括压力负荷、容量负荷及阻力负荷。因此治疗就以减轻负荷作为重点,核心变化是突出了血管扩张药的使用。当时也用血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)类药物,但其出发点仍然从扩张血管方面考虑的。③20世纪90年代以后至今为神经体液阶段。这个时期由于分子生物学的发展,人们开始认识到心衰时交感神经过度的变化,特别是肾素-血管紧张素(RAS)系统、以及其后继发的醛固酮增多的作用;同时发现许多新的神经内分泌因子,如B型利钠肽(BNP),它们导致并加重心室结构性改变从而出现心脏扩大、心力衰竭;进而认识到神经内分泌的过度代偿和持续存在将成为对心衰预后造成极为不利的影响因素。更是由于循证医学的出现,美国和欧洲不断推出大规模、多中心、随机化、双盲对照性临床研究结果,因此本阶段治疗核心发展为以ACEI及ß-受体阻滞药为基石的“黄金搭档”;过去的一年更是认识到神经内分泌拮抗药(如醛固酮拮抗剂螺内酯)的重要作用,进而发展为“黄金三角”。
二、“黄金搭档”与“黄金三角”有何区别?
我们首先比较2007年心衰指南与2013年心衰指南的变化(见下图)。这两部指南所推荐措施在中国与欧洲、中国与美国是相同的。
2007版心衰治疗指南的前三位分别是利尿药、ACEI、ß-受体阻滞药,这三种药物都是Ⅰ类证据A级推荐。而醛固酮拮抗药排在第五位,属于Ⅰ类证据B级推荐。因此这个阶段心衰治疗的基石是ACEI与ß-受体阻滞药组成的“黄金搭档”阶段。而到了2013年心衰治疗指南时前三位分别是ACEI、ß-受体阻滞药、醛固酮拮抗药。上述三种药物都是Ⅰ类证据A级推荐。即醛固酮拮抗药提升了推荐级别。由此变成心衰治疗基石的“黄金三角”。
2007版指南 | 2013版指南 |
1.利尿剂(Ⅰ类 A级) 2.ACEI(Ⅰ类 A级) 3.β受体阻滞剂(Ⅰ类 A级) 4.地高辛(Ⅱa类 A级) 5.醛固酮拮抗剂(Ⅰ类 B级) 6.ARB 7.神经内分泌抑制剂的联合应用 8.他药物 ——— | 1.ACEI(Ⅰ类 A级) 2.β受体阻滞剂(Ⅰ类 A级) 3.醛固酮拮抗剂(Ⅰ类 B级) 4.ARB(Ⅰ类 A级) 5.伊伐布雷定(Ⅱa类 B/C级) 6. 地高辛(Ⅱa类 B级) 7.利尿剂 8.神经内分泌抑制剂的联合应用 9.其他药物
|
三、成人慢性收缩性心衰治疗要点
1、ACEI是心衰治疗的核心与基础
ACEI能使慢性心力衰竭获益的主要机制是:首先它能有效的抑制过度激活的RAS系统的活性,其次还可通过抑制缓激肽系统的降解来提高缓激肽水平。因此不论有无临床症状,所有左室收缩功能不全(LVEF<40%) ACEI都应视为一线治疗。即使是射血分数保留性心衰(HFpEF)(又称舒张性心衰)治疗首选β受体阻滞药、ACEI或血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(ARB)。与收缩性心衰不同的是舒张性心衰可用钙拮抗药治疗。
ACEI是RAS抑制药中研究最多、最深入的药物,对心力衰竭、冠心病、动脉粥样硬化、糖尿病等具有多种有益机制。ACEI是证实能降低心衰患者死亡率的第一类药物,也是循证医学证据累积最多的药物,目前被公认是治疗心力衰竭的基石。若有水钠潴留,应与利尿药合用;心肌梗死合并心功能不全者,即使是暂时的,也应开始ACEI治疗;舒张功能不全、特别是高血压所致者、交感活性高和血管紧张素Ⅱ水平高者应强调长期应用的效益。注意不应根据症状调整剂量,而应逐渐增加到临床试验中证实的有效剂量,坚持长期服用。
2、ARB地位有所提升
2007版心衰指南中ARB属于Ⅱa类证据,2013版则上升为Ⅰ类证据A级推荐。
2013版中国心衰治疗指南坚持首先推荐ACEI和B受体阻滞剂,如对ACEI不能耐受方考虑ARB替代。ARB可用于不能耐受ACEI的患者,替代ACEI作为一线治疗。ARB与ACEI并非绝对不能合用,但要注意高血钾和肾功能损伤的问题。ARB可用于心衰最初阶段。
3、ß受体阻滞药是心衰治疗的基石之一
ß受体阻滞药是慢性心衰治疗又一重要药物,现有的国际国内指南均列为Ⅰ类证据A级推荐,但也是目前临床使用最不尽人意的药物。现实情况是β受体阻滞药治疗心衰远远不到位。多数医生对β受体阻滞药作用机制和临床风险及获益的理解有明显偏差,过分强调传统观念中对其负性肌力作用的认识误区。我们要缩小临床应用与指南推荐的差距。
慢性心衰时持续过度激活的肾上腺素能受体通路对心脏产生非常有害的影响。衰竭的心脏使去甲肾上腺素的浓度增高,并且长期激活,从而介导了心肌细胞重构。而肾上腺素能ß1受体信号致病性明显大于ß2及α1受体,这是应用ß受体阻滞药治疗慢性心衰的根本理论基础。ß受体阻滞药是一种很强的负性肌力药,以往一直被禁用于心衰治疗。
临床试验表明ß受体阻滞药治疗初期,其对心功能有明显抑制作用,使LVEF降低。但长期ß受体阻滞药治疗(>3个月时),则一致产生改善心功能的效果,LVEF增加;治疗4-12个月,能降低心室肌重和容量、改善心室形状;上述结果提示ß受体阻滞药可使心肌重构延缓甚至逆转。这种急性药理作用和长期治疗产生的截然不同效应,被认为是ß受体阻滞药具有改善内源性心肌功能的“生物学效应”。ß受体阻滞药之所以能从心衰的禁忌药转而成为心衰常规治疗最基本的一部分,就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区,而发挥了长期治疗的“生物学”效应。这是药物产生生物学效应的典型范例。
临床使用ß受体阻滞药应注意之处:①所有心力衰竭患者均应尽早使用,但前提是无ß受体阻滞药的禁忌症;②从小量开始每1-2周逐渐加量,直至出现满意疗效,以患者能耐受最大剂量为标准;③用药期间密切监测患者血压心率,其中血压以患者能耐受的血压为准,心率以安静状态下保持55-65次/min为最佳;④如果心衰患者有明显液体潴留、显性水肿或双肺湿罗音时需要首先使用利尿治疗,达到“干体重”后再开始应用;⑤ß受体阻滞药与ACEI尽早联合形成“黄金搭档”,进而发展为“黄金三角”;⑥切记避免突然中断治疗,引发临床症状恶化或其他并发症。
4、醛固酮受体拮抗药对心衰的治疗是不可或缺
醛固酮受体拮抗药在2007版指南属于Ⅰ类B级,2013版指南上升为Ⅰ类A级,醛固酮受体拮抗药地位明显上升成为标准治疗中不可或缺的基本药物之一,也就是“黄金三角”中的“一角”。
心衰发生时心室醛固酮生成增多及活性增强,这一效应与心衰严重程度呈正比,心衰越严重,醛固酮数量及活性越强。醛固酮有独立于肾素-血管紧张素系统之外对心肌重构的不良影响,因此心衰时使用醛固酮受体拮抗药(螺内酯)具有不可替代的获益效果。另外ACEI和ARB可短期降低循环中的醛固酮,但长期应用时醛固酮水平切不能持续降低,这就是所谓“醛固酮逃逸现象”。 如在ACEI基础上加螺内酯有更大益处。
常用螺内酯剂量,初始每日10mg,以后每日20mg维持。
醛固酮拮抗药主要用于中度或重度心衰,2013年指南扩大了醛固酮拮抗药应用范围,从NYHA分级Ⅲ-Ⅳ级扩大到Ⅱ级。
唯一值得注意的是高血钾时禁用。一般联用排钾利尿剂可更安全些,在与ACEI或ARB合用时注意监测血钾水平。
5、利尿药是心衰治疗的重要药物之一
利尿药在2007版指南中属于Ⅰ类A级,在2013版指南降为Ⅱ类A级。也就是说循证医学证据不如以前,但推荐等级仍然为强烈推荐,对心衰改善有不可替代作用。
利尿药通过抑制肾小管特定部位对氯或钠的重吸收,遏制心衰时钠潴留,减少静脉回流和降低前负荷,从而减轻肺淤血和体循环淤血。所有观察均表明,对有液体潴留的心衰,利尿剂是唯一能充分控制心衰症状的药物,是标准治疗中必不可少的组成部分。合理使用利尿剂是配合其他治疗心衰药物取得成功关键因素之一
应用利尿药后,即使心衰症状得到控制、临床状态稳定,亦不能将利尿剂作为单一治疗。利尿剂一般应与ACEI和ß受体阻滞药联合应用。利尿药缓解症状最为迅速,数小时或数天内即见效;而ACEI、 ß受体阻滞药则需数周或数月。故利尿药必须最早应用。
使用利尿药时注意:①监测血离子水平;②不同的利尿药最好联合、交替使用,以增加利尿效果同时降低不良反应。
6、对心衰治疗其他措施地位的评价
① 洋地黄 2007版心衰指南地高辛属于Ⅱa类A级,2013版心衰指南证据水平同前,但推荐等级降至B级。
长期以来洋地黄对心衰的疗效均归于其具有正性肌力作用。近年研究表明并非只是如此,洋地黄也能通过降低神经内分泌系统活性起作用。在正性肌力药物中,地高辛是唯一能长期使用而不增加心衰死亡率的药物。地高辛特别适用于心衰伴有快速心室率的房颤患者。如加用ß受体阻滞药对控制运动时心室率效果更佳。由于地高辛对心衰死亡率影响呈中性结果,故不主张早期应用。但已长期用地高辛治疗者不应轻易停用!
洋地黄不推荐用于轻度心衰,如NHYAⅠ级患者;同时不推荐用于舒张性心衰(Ⅱb类C级)。
② 伊伐布雷定(Ivabradine ) 伊伐布雷定降低心衰时心率的一类新药,在2013年版心衰指南中排在洋地黄之前,属于Ⅱa类B/C级。
伊伐布雷定是首个特异性窦房结If电流选择性抑制药,具有单纯减缓窦性心率作用。2013年版中国心衰指南提出,减慢心率是治疗慢性心衰的新靶点,可用伊伐布雷定降低心衰心率。具体适应症操作为:如患者心衰心率≥70次/分,不耐受ß受体阻滞药者单独应用伊伐布雷定;如已应用ß受体阻滞药、ACEI或ARB及螺内酯时心率仍≥70次/分者,加用伊伐布雷定。但美国新指南并未对此做出评价。
③心肌再同步化治疗(CRT) 心脏再同步化治疗是指通过双心室起搏装置同步刺激左、右心室,来治疗心室不同步收缩引起的心力衰竭。CRT在2013版中国心衰指南属于Ⅰ类证据、A级推荐。CRT的适应证为药物难治性心衰、LVEF≤35%、NYHA分级Ⅲ-Ⅳ级、完全性左束枝传导阻滞且QRS间期≥150ms。
近年来临床研究发现植入人工心脏起搏器在心衰治疗中有多重作用,其可纠正过缓过慢的心室率,并可最佳化房室间传导顺序及收缩间期。CRT这样做的结果增加了心输出量,明显改善心衰症状,降低心衰住院率和病死率。
④不推荐的药物及治疗措施 以下药物和措施未获得循证医学的支持,在心衰时应尽量避免:如类固醇激素及解热止痛药、氨氯地平以外的钙离子拮抗药、胺碘酮以外的抗心律失常药、地高辛以外的正性肌力药、氧疗等。
7、对心衰的研究还将不断深入
上述指南和专家共识提出以“黄金三角”为核心的心衰治疗原则,是来自当前的临床实践,主要是循证医学证据的结果。随着研究不断发展和深入,必将会产生更接近心衰本质的认识,随之而来的将是心衰治疗的革命性变化。值得一提的是,在2014年9月欧洲心脏病学会(ESC)年会上,美国和欧洲专家报告了PARADIGM--HF研究结果,提出一种挑战“金三角”的心衰治疗新药--LCZ696。LCZ696是一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制药(ARN),其比“黄金三角”的基石ACEI(对照组选用的是依那普利)对心衰治疗更有效。该项目研究者认为ACEI可使心血管死亡风险降低15%,而LCZ696可在此基础上再降20%,因此可能产生优于ACEI一倍的净效应。这一发现可能会改变心衰治疗的经典构成,非常值得期待。
朝阳医刊第15卷第2期
相关信息