从谁是第三个降压药说起

北京市朝阳区中医医院心内科   主任医师   薛松维

高血压治疗方案中谁是第三个药？看似简单的问题，回答清楚却不容易。目前常用的口服降压药有六大类，分别是肾上腺素α受体阻滞药（AB）、肾上腺素ß受体阻滞药（BB）、血管紧张素转化酶抑制药(ACEI)、血管紧张素受体拮抗药（ARB）、钙通道拮抗药（CCB）及利尿剂（噻嗪类利尿剂为代表）。

当用了两种降压药患者血压仍未达标，怎样选第三种药呢？这里明确指出第三个药物非利尿剂莫属。如果三种降压药仍然不含利尿剂，这个治疗方案注定是失败的方案。

一、称职的主角和出色的配角

有资料显示，只有29％的高血压可以用单一药物控制，需两种及两种以上降压药联合方能控制血压达标高达71%；美国指南JNC 7提出，只要收缩压超过标准的20mmHg、舒张压超过标准的10 mmHg，在开始治疗时就应两种降压药联合；英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）提出只要是糖尿病合并高血压必须联合两种及以上降压药物。

2003年欧洲高血压联合用药指南6种降压药均可以相互联合，但随着循证医学证据越来越充分，联合用药原则发生了微妙变化。根据2007年重新公布的联合用药六边形框架图所示（见下图），最佳联合方案即图中实线部分有7条，分别是：①CCB与利尿药；②CCB与ACEI；③CCB与ARB；④CCB与BB；⑤利尿药与ACEI；⑥利尿药与ARB；⑦BB与AB。上述7种联合方案为获益最大的优化降压方案，可以看出有3个方案均与利尿药有关。

2007年欧洲高血压指南联合用药框架图

（注：图中实线为推荐或获益最大的联合方案、虚线为不推荐或联合后获益较少的方案）

利尿药尤其是噻嗪类利尿药，用于治疗高血压的历史已超过50年，一直作为一线降压药使用。单独用药即可降压，联合用药更显其优势，并且价格最低，可算上“物美价廉”的好药。利尿药在降压治疗中是当之无愧的称职主角，也是最出色的配角。遗憾的是近年由于新药不断出现，同时患者甚至医生对利尿药副作用的过度担忧，致使利尿药在高血压治疗中的使用率明显降低，有调查显示在三甲医院门诊使用率仅有12%，因此非常有必要重温利尿药作为一线降压药的重要作用及使用方法。

二、利尿药使用关键在于“合理”

利尿药根据作用部位及利尿功能可分为三类：①噻嗪类利尿药：其作用于远曲肾小管，利尿作用中等，代表药物是氢氯噻嗪；②襻利尿药：其作用于肾髓襻升支皮质段，利尿作用强，代表药物是呋塞米；③保钾利尿药：这类药或作用于醛固酮受体、或作用于远曲小管和集合管，利尿作用弱，代表药物有螺内酯、氨苯喋啶及阿米洛利。作为降压药来使用主要是噻嗪类利尿药，小剂量的噻嗪降压效果好且副作用极小。噻嗪类利尿药又可细分为两类：一类叫噻嗪型利尿药，即氢氯噻嗪；另一类叫噻嗪样利尿药，指的是氯噻酮及吲达帕胺。噻嗪型利尿药半衰期为9-10小时，并可引起轻度尿酸增高，目前通常使用的是小剂量（每日半片）氢氯噻嗪，其对代谢的影响可忽略不计；噻嗪样利尿药半衰期在18小时以上，因此对血压的影响强度更大、时间更持久、降压效果更稳定，并且无尿酸增高的副作用。研究表明噻嗪类利尿药的降压效果与药物剂量的关系不大，也就是说大剂量与小剂量的降压幅度相差不大，但较大剂量噻嗪极易导致血钾过低、血糖代谢絮乱及脂代谢絮乱。因此推荐利尿药的常用剂量为氢氯噻嗪12.5mg/d；吲达帕胺1.25-2.5mg/d。

在临床应用中，利尿药在以下应用中具有不可替代的优势：①老年高血压。我国高血压患者超过60%为老年人，人群数额巨大。老年高血压发病机制多数以容量负荷增加为主，对钠盐高度敏感，同时80%的老年高血压肾素水平并不高，因此以排钠为主的噻嗪类利尿药降压作用更为突出。英国高血压指南建议：55岁以下高血压患者首选ARB或ACEI类；55岁以上首选利尿药或CCB。②单纯收缩期高血压。单纯收缩期高血压也以老年人为多，治疗应首选利尿药；有糖脂代谢问题，可首选噻嗪样利尿药吲达帕胺；如单独用利尿药效果不佳可联合CCB。③盐敏感型高血压。我国盐敏感型高血压比例超过50%，北方地区食盐摄入量过多，每日可达16g以上。同时又对钠盐增多、容量负荷增加导致的升压反应敏感。利尿即是排钠，排钠即是降压。④肥胖人群高血压。肥胖原因之一就是水钠潴留增多，因此利尿既可以减重又可降压。⑤合并心衰的高血压。高血压合并心衰时利尿药的使用比较复杂，更多的要注重使用技巧，利尿药要遵循“优先”、“联合”、“交替”的原则。所谓“优先”，利尿药虽不是心衰治疗的基石之一，但却是改善症状的有利武器，有时甚至是唯一的，必须首先使用；所谓“联合”，指的是排钾利尿药与留钾利尿药联合、襻利尿药与醛固酮拮抗药联合；所谓“交替”，指的是噻嗪类利尿药与襻利尿药隔日交替使用。⑥合并糖尿病高血压。糖尿病合并高血压的机制中很重要的一部分就是胰岛素抵抗，导致了水钠潴留和容量负荷增加，血压升高并难以控制。因此联合应用小剂量利尿药，增加临床降压疗效、提升降压达标率。近期的大规模随机双盲临床实验（RCT）也证实了这点，如2014年欧洲心脏病学会（ESC）年会公布最新ADVANCE-ON研究证实小量利尿剂能改善糖尿病合并高血压患者的预后，而强化降糖并没有获得此收益。⑦黑人高血压。人类的种族不同，高血压的发病机制也有所区别，白色人种以高肾素低血容量型为多，而黑色人种以低肾素高血容量型为多。因此黑人高血压治疗首选利尿药或CCB类。⑧经济欠发达人群高血压。利尿药的优势之一是价格低廉，售价通常是其他种类降压药的数十分之一，因此特别适合经济欠发达人群使用，是“百姓用得起”的降压药。有道是“降压是硬道理”，无论何种药能使患者血压达标是关键。

噻嗪类利尿剂应尽量避免与β受体阻滞药联合，单独用小剂量氢氯噻嗪对血糖几乎无不良影响。但噻嗪类与β受体阻滞药联合则可能对糖脂代谢产生不良影响，所以对单纯高血压并不推荐这种联合。但高血压合并冠心病心绞痛、合并心功能不全、合并快速性心律失常时除外。

三、单片复方制剂助力联合降压

单片复方制剂（single-pill combination,SPC）是近年来研制出的，以小剂量利尿药为重要组合的复方降压制剂。SPC通常为半片氢氯噻嗪（12.5mg）联合一片ARB类、或ACEI类、或CCB类药物，组成一片新药。有研究显示，单一降压药平均只能降低收缩压9.1mm Hg、舒张压5.5mm Hg；与单一降压药剂量加倍相比， SPC联合方式产生的机制互补致附加降压效果可成倍增高。

以小剂量氢氯噻嗪联合某一种ARB为例，即增加了各自的降压疗效，又避免了电解质紊乱及血糖代谢异常的不良反应，同时又提高患者服药的依从性。

2011年中华医学会心血管病学分会高血压学组发布了《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》，详细阐述高血压治疗中利尿药的作用及如何合理应用；基于循证医学证据的不断积累，2013年美国高血压治疗建议推出以噻嗪类利尿药作为基石的新流程；2014年美国“JNC 8”，重申合理应用噻嗪类利尿药能增强其他降压药物的疗效、能提高降压达标率，进而降低高血压相关疾病的致残率和死亡率。

简而言之，利尿药可以是第一个降压药，也可以是第二个降压药；如果前两个药都没有利尿药，那么第三个药必须是利尿药，别无选择。

《朝阳医刊》第15卷第4期