老年患者血脂调整：他汀类药物利弊如何

2017-01-23  心血管时间

他汀类药物是防治动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要药物。由于老年人肝肾功能降低、多种疾病并存，且常联用多种药物，较年轻人更易发生药物不良反应。

老年人对他汀类药物安全性和耐受性好，仅有极少数老年患者出现肝酶异常、肌酶异常、肌病等不良反应。

临床研究证实，随着他汀类药物剂量的增大，肝酶升高的发生率明显增加，肌酶异常和肌病的发生率增加，因不良反应和肌痛中断治疗者增加。因此，应使用老年患者达标的他汀类药物剂量，避免盲目应用大剂量他汀类药物导致不良反应。

他汀类药物与肝损伤

谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）异常是他汀类药物最常见的不良反应。ALT 升高大于3倍正常上限的发生率约 0.5%〜2%，多发生在开始用药后的3 个月内，呈剂量依赖性。

他汀类相关的严重肝损害较少见，美国食品药品管理局（FDA）进行的他汀类药物与临床严重肝细胞毒性的相关性危险评估数据显示，他汀类药物相关的严重肝损害报告率 ≤2/100 万病人年。

老年人使用常规剂量的他汀类药物治疗时，较少发生 ALT 异常；在使用大剂量他汀类药物时，ALT 异常的发生率增高。

他汀类药物禁用于活动性肝病、失代偿性肝硬化及急性肝衰竭、不明原因肝酶持续升高和任何原因导致血清肝酶升高超过3倍正常上限的患者。对于高脂血症相关的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者，经生活方式治疗不理想者，需使用他汀类药物治疗。

慢性肝脏疾病并非他汀类药物使用的禁忌证。他汀类药物与抗肝炎病毒药物合用时可能增加不良反应，应选择不经肝脏细胞色素 P450 酶（CYP）3A4代谢的他汀类药物。

他汀类药物与肌损害

他汀类药物相关的肌损害可表现为：①肌痛或乏力，不伴肌酸激酶（CK）增高；②肌炎、肌痛或乏力等肌肉症状伴 CK 增高；③横纹肌溶解，有肌痛或乏力等肌肉症状并伴有 CK 显著增高（正常上限 10 倍）、血肌酐升高，常伴有尿色变深及肌红蛋白尿，可引起急性肾衰竭。

老年、瘦弱女性、肝肾功能异常、多种疾病并存、多种药物合用、围术期患者容易发生他汀类药物相关的肌病。

部分患者服药后发生肌酶升高，虽无肌肉症状，也应考虑他汀类药物的不良反应，但是同时还应除外其他原因所致的肌酶升高，如创伤、剧烈运动、甲状腺疾病、感染、原发性肌病等。由于老年人的肌无力、肌痛也可见于老年性骨关节病和肌肉疾病，需要根据肌酶和肌肉症状的变化特点进行鉴别诊断。

他汀类药物与慢性肾脏疾病

美国 FDA 及新药申请局（NDAs）的数据表明，他汀类药物无明显的肾毒性，不会导致慢性肾脏疾病（CKD）。由于肾功能不全患者容易发生他汀类药物相关的不良反应，因此对于肾功能受损推荐使用目前临床试验已经证实安全有效的剂量，并监测肾功能、肝酶、肌酶的变化。

老年人的肾功能随年龄增长而减退。由于老年人肌酐合成减少，可能使部分肾功能不全的老年患者血肌酐水平在检测的正常范围内，而误导临床医生认为患者肾功能正常。

因此，老年人使用他汀类药物应同时认真评估肾功能，关注肾功能变化，及时调整药物剂量和种类。

他汀类药物与肿瘤

老年人是恶性肿瘤的高发人群，他汀类药物应用与肿瘤的关系备受关注。近年研究发现他汀类药物与肿瘤发生无明确相关性，甚至有研究认为他汀类药物可延缓肿瘤进展。

总体来说，他汀类药物与肿瘤进展或延缓的相关性证据均不够充分，有待进一步研究。几项队列研究显示，胆固醇水平低是将来发生肿瘤的危险标志物。因此，老年人应用他汀类药物治疗过程中如发现胆固醇水平下降过低，需警惕肿瘤的潜在风险。

他汀类药物与新发糖尿病

他汀类药物增加新发糖尿病风险并可升高血糖，糖耐量异常者更容易发生他汀类相关的糖尿病，老年患者尤其明显。他汀类治疗使 ASCVD 患者明显获益，而新增糖尿病的风险远低于其心血管获益。

对代谢综合征尤其是进行强化他汀类治疗者应密切随访，及时发现他汀类药物导致的糖尿病。如果在他汀类治疗过程中确诊糖尿病，强调减轻体重，必要时服用降糖药。

他汀类药物与认知功能

老年患者的认知功能障碍给家庭、社会带来负担。美国 FDA 在 2012 年对他汀类药物可引起认知功能障碍提出了警示。

美国国家脂质协会（NLA）认为应用他汀类药物治疗心血管疾病的获益远超过认知功能障碍的不良反应。如患者在他汀类药物治疗过程中出现神经系统症状，应评估是否为他汀类药物的不良反应，必要时停药观察。 

他汀类药物相互作用

辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀经肝脏 CYP3A4 代谢；氟伐他汀主要经 CYP209 代谢；瑞舒伐他汀 90% 以原形排泄，约 10% 经 CYP2C9 代谢。普伐他汀、匹伐他汀不通过 CYP3A4 代谢。

经 CYP3A4 代谢的他汀类药物，与 CYP3A4 抑制剂联合应用时可增加不良反应发生的风险，甚至增加横纹肌溶解等严重不良反应的风险。 

与他汀类药物合用导致不良反应增加的 CYP3A4 抑制剂有：大环内酯类抗生素（如红霉素类、克拉霉素）、吡咯类抗真菌药（如萘法唑酮、伊曲康唑）、利福平、贝特类（尤其是吉非贝齐）、环孢素、他莫昔芬、胺碘酮、华法林、硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、卡维地洛、西咪替丁、质子泵抑制剂、HIV 蛋白酶抑制剂等。 

此外，大量饮用西柚汁、酗酒等也增加发生肌病的风险。环孢素、胆汁酸盐、硫酸盐、甲状腺素、甲氨蝶呤等影响有机阴离子转运多肽 2（OATP2）介导的匹伐他汀转运，应避免与匹伐他汀合用。

同时使用通过 CYP3A4 代谢的药物，特别是使用大剂量他汀类药物时应格外关注药物相互作用导致的不良反应。老年人常合并多种疾病并联合多种药物治疗，需注意药物相互作用的影响，密切监测药物不良反应。