——不溶性微粒

吕强  崔嵘（应急总医院）

注射剂中不溶性微料是指药物在生产或应用中经过各种途径污染的微小颗粒杂质，其粒径在1~50μm之间，为肉眼不可见、易动性的、非代谢性的有害粒子。

(一)微粒的危害

早在19世纪30年代，众多学者报道了微粒的危害。1933年有人报道，注射剂中的滑石粉和二氧化硅微粒具有生物活性，对人体有害。20世纪40年代Van Glahn首次报道了棉纤维所致肉芽肿。同时还有三位学者对微粒的危害及其在人体内的致害机制进行了探讨。20世纪50年代，人们研究了输注的液体量与微粒在体内滞留量的关系以及机体对微粒的清除率与微粒大小、数量的关系。到了20世纪60年代末，有关微粒危害的报道急剧增多，所研究的范围日趋广泛而深入。直至20世纪70年代，微粒造成临床危害的观点已为医药界普遍接受。学者们研究了微粒的去除方法，制定了限度标准，并正式载入英国、美国等多国药典。

1．炎症反应  输液可引起静脉炎、肺动脉炎，这是长期以来存在的问题。有文献报道，输液可引起静脉炎，其原因可能是多方面的，如药液的渗透压过高，药物本身可直接刺激组织而产生炎症反应，但最主要的是输液中微粒过多。粒子异物可引起血栓形成，造成局部堵塞及供血不足，组织缺氧而产生水肿和炎症。Sarrut和Nezelof报道了25例婴儿因输液中带人棉衣纤维而引起的肺动脉损害(肺动脉炎)。

2．肉芽肿  肉芽肿是机体的一种增生反应，它可发生在肺、脾、脑、心、肝、肾等部位，肉芽肿可直接干扰这些脏器的功能，甚至危及生命。1955年Bruning报道，在210例患肺血管肉芽肿韵小儿尸检中发现19例是由纤维所造成的。这些病例的共同点是，他们生前都曾大量用过静脉输液。他认为，纤维是由输液所引入，随血流进人肺毛细血管，引起巨噬细胞增殖而造成肉芽肿。Garvan和Gunner 1963年在户检中发现，1例生前曾输液40L的患者的肺标本中有5000个肉芽肿。随后他们两人通过动物实验证实了微粒的危害：给家兔输入含有纤维的溶液500ml，然后作肺脏病理切片，在显微镜下可见到5000个肉芽肿，每个肉芽肿均包埋有纤维。另有一个出生25天的婴儿因肠炎而死亡，治疗后期曾输液2700ml，Sarrut等尸检时发现，其肺病理切片中有与动物实验相似的肉芽肿，而用偏振光显微镜检查，每个肉芽肿内都包有纤维。同时，说明肉芽肿生长只需很短时间。Watman将含有10μm滤纸纤维的盐水溶液，由耳静脉注入家兔体内，在偏振光下明显看到：滤纸纤维黏着于肺动脉或堵塞肺动脉，伴有急性动脉炎并产生肉芽肿，每一肉芽肿中均有滤纸纤维。肉芽肿使动脉管壁发生变化，管腔扩张，管壁撕裂，最后形成疤痕组织。实验中还可以见到滤纸纤维黏附于右心室的内膜并被多核巨细胞吞噬。1967—1968年先后有人给犬注人含有滤纸纤维溶液后，均发现肉芽肿。1975年Purkiss用每1ml含2.5mg、平均直径为20.5μm的纤维微粒的盐水溶液，通过小白鼠的尾静脉给药，数周后，所有给药动物的肺部组织切片均发现含有纤维肉芽肿；在两个肾组织切片中也发现含纤维的肉芽肿，其中一个肉芽肿中所包埋的纤维长达33.7μm，宽13.0μm；脾脏病理切片中未发现肉芽肿；肝、脑、心脏中结果不肯定，但也发现了纤维微粒。由此，美国FDA给注射剂药物学会的信中指出：注射剂内微粒异物，特别是纤维丝，被认为是肺动脉瓣闭锁不全病例死亡的可能原因。

人体最小的毛细血管直径5.0μm左右，人们曾认为只有大于5.0μm的微粒才可能阻塞毛细血管。而今已有定论：微粒的危害及其致害程度不仅与微粒的数目有关，而且与微粒的理化性质和空间构型有关。小于毛细血管直径的细小微粒也可以引起肉芽肿。微粒异物特别是纤维，容易刺激组织增生形成肉芽肿，而肺脏是主要受害部位。

3．栓塞   1963年Chason等报道了棉花纤维引起的脑血管梗死症。他们对曾做过颈动脉虹管造影的死者的脑、脊髓、腰柱神经等镜检时，发现12例有因棉花纤维引起的损伤，10例有血栓，有8例其软脑膜小动脉内、枕叶小动脉内和中脑外周都分布有微粒异物。有1例其脑枕顶连接部位左上方的软脑膜动脉有大量棉花纤维，并被异物巨细胞所包围。另一例的病理切片中发现由于血栓栓形成引 起动脉壁结构模糊不清。同时，他还认为栓塞的原因是由于造影剂多含碘化合物，其在常温下较稳定，长期储存及储存条件的不恰当会使造影剂产生微粒。

给大鼠注入20.5μn的纤维可阻塞肺血管，注射部位的静脉阻塞可引起大鼠尾坏死或变性，特别是尾尖部位。Sarrut和Nezelof曾发现，长期接受静脉输液疗法的患者有肺张力过度、呼吸衰竭、肺水肿，这可能是微粒引起的。微粒物质特别是纤维是引起肺动脉闭锁不全患者死亡的原因。尸检可见，肺泡壁变厚，伴有纤维变性。有人曾对“因负荷过重”引起肺水肿死亡病例的结论提出异议，认为该患者曾长期接受输液治疗，最后因静脉压增高及肺动脉高压引起肺动脉闭锁不全而死亡。尸检发现，死者的肺呈皮革样病变。作者认为，死因在于所用的输液中含有大量微粒。有人认为，在肺部见到的广泛性多发性栓塞使血管腔完全阻塞，是纤维微粒造成梗死病灶而引起的。Garvan等认为，患者的肺梗死是输液中微粒引起血栓形成的结果；出血现象可能是微粒影响血小板而发生血小板减少症所致。

Adams报道了在动脉血管造影时形成肾梗阻的病例。他认为，在颈动脉造影或选择性血管造影后栓塞死亡者，确与微粒异物有关，在4例栓塞中有1例为肾梗死。

微粒随血流运行分布到不同的组织器官。如最大者停留在肺毛细血管床，较小者停留在脾脏、淋巴结，最小的微粒停留在肝脏，从而引起组织病变。在连续334天给家兔静脉注人总量为4.1g玻璃粒子(20μm)后，可见肝脾大。在显微镜下检查，发现粒子附着于血小板上，引起聚集作用，形成血栓。咀栓脱落时，又引起栓塞。小于10μm二氧化硅微粒具有特殊活性，可引起进行性粗结节性肝硬化，伴有肝实质的广泛破坏。

微粒堵塞的部位容易发生在脑、肺、肾、肝或眼底，从而造成不同程度的坏死或损伤。关于这方面的资料，还可参阅Konwaler(1950)、Japues(1951)、Dimmik(1975)和Tang(1978)的报道。

4．肿瘤、癌症  动物实验发现，给大白鼠注射含有各种石棉纤维的注射液，注射部位及沿引流的淋巴管可发生肿瘤，胸膜和腹膜出现问皮瘤。有人报道，石棉可引起肺纤维化和癌症。静脉中若含有7~12μm的微粒将会引起致癌性反应。淋巴管肿瘤、胸膜和腹膜问皮瘤也可由与石棉纤维大小相似的玻璃微粒或氧化铝纤维引起。1978年Flamn报道，由于注射液中细小石棉纤维经注射后在体内沉积，引起肺纤维化和致癌。因此，美国食品和药品管理局(FDA)规定，在注射液生产中必须排除使用石棉或其他可能放出纤维的滤器。药物生产中难免有机械磨损而脱落的金属混入输液。给小鼠和家兔注射含金属铍的输液后，发现动物产生骨肉瘤和癌症。静注镍可使大鼠不同部位产生肉瘤和癌症。注射铁、钛、铬等金属也可使不同动物产生各种癌症。

有人认为，微粒的致癌能力决定于其大小，与微粒形状及其组成无关。1976年Groves对微粒的致癌机制作了阐述：大小微粒可引起两种类型的增生反应。长于40μm的纤维的作用取决于停留的部位，主要刺激问质；短于20μm的纤维只刺激单核细胞。成纤维细胞或单核-吞噬细胞系统的细胞不断增殖是固体植人物致癌机制的必要部分。

5．热原样反应  1973年，Vignon将含有橡皮屑、棉花纤维、CaCO3等微粒的注射液给家兔静脉输人，引起家兔体温的改变，这可能是微粒引起热原样反应。Jonas也观察到此类反应。我国学者也注意到中药注射液在临床上的热原反应，同时对注射剂的微粒进行了立项与深入研究。

6. 其他损害  1973年Katz的研究表明：一些异物(如玻璃粒子、胶体粒子等)进入血管在临床上也可造成危害。

1981年，我国《药学通报》报道了北京某医院在10％葡萄糖输液中加入磺胺嘧啶注射剂，由于pH改变而析出药物结晶微粒，造成患者周围血管衰竭死亡。同时，国内还有人报道，长期接受静脉注射治疗的患者曾经发现肺张力过度及呼吸衰竭。

20世纪90年代，成都军区总医院用当时输液所含数量的微粒从兔耳静滴，其结果：兔1在滴注九次计100ml液体后死亡。当即解剖，见左、右心耳坏死，心脏明显淤血，肝脾肿胀，肠见出血点并胀气扩张。输70ml液体后，在麻醉下解剖兔2，见肝脾肿胀。兔3只输50ml液体，心脏左右心耳坏死，肝脾肿胀，胃壁有密集出血斑点，并见十余个大小不等的溃疡,肠组织有坏死。分别取脑、心、肝、脾、肺、肾、耳廓、肌肉、眼球作病理切片检查，结果出现：心肌梗死；肝浊肿、脂肪性变，并见较多炭粒积于肝内；见极多炭粒积于脾内；肺水肿、淤血、气管炎并见炭粒积于肺内；肾见有广泛炎细胞浸润，肾小球肾炎；大脑水肿，耳廓见栓塞血管的炭粒，血管壁水肿；肌肉、眼球没有见到明显变化。

综上所述：微粒的危害是潜在的，它不像细菌感染显而易见，它可长期潜伏于体内，给人体带来远期损害。目前，注射剂使用人群日益增多，用量逐渐增大并反复使用，其给人们带来的近期和远期伤害是难以估量的。

现人们极为关注微粒污染。大气中20μm以上微粒可由人的鼻孔与咽喉黏膜所阻止，2μm以下微粒可由肾脏消除，2～10μm的微粒最易损伤肺脏等脏器。有研究发现中药静脉注射剂中含有2～10μm微粒占总微粒数的99.75%，因为较小的微粒仍可对人体造成重大损伤，不能不引起极大关注。