——内毒素

黄佳（北京天坛医院）吕强（应急总医院）

内毒素（endotoxin)，是革兰阴性菌细胞壁外膜上的脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)成分，是革兰阴性菌的主要抗原性及致病性成分，其结构如图2-1-6所示。内毒素具有广泛的生物活性，在细菌生长繁殖的各个阶段以及菌体自溶或被裂解时，均会从细菌外膜上脱落下来并释放到周围介质中。

 (一)内毒素的危害

细菌内毒素是引起临床上静脉输液热原反应的主要原因。细菌内毒素于革兰阴性菌菌体死亡后解体释放出来，显示出致热性和致死性毒性等一系列生物活性，如：热原性、白细胞增多症、弥散性血管内凝血、内毒素血症和休克等，最常见的是其致热性，当进入人体内的内毒素量达到1mg/kg时，人体就会产生发冷、寒战、体温升高、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者甚至昏迷、虚脱，如不及时抢救可能危及生命。

图　内毒素的结构示意图

(二)药典中关于内毒素检查的规定

细菌内毒素检查法于1995年正式收载于《中国药典》，2000年版又增加了《细菌内毒素检查法应用指导原则》。随着新技术、新方法(鲎试剂及测定仪器)的不断成熟，《中国药典》关于内毒素的检查不断向发达国家看齐，检查方法增加，涉及的检查品种增多。2000年版《中国药典》中关于内毒素的检查方法由单一的凝胶法增加了定量检查法，检查品种收载了69种。2005年《中国药典》检查品种数增至136个，并且对细菌内毒素检查法进行了全面的修订，使之与美国、欧盟和日本三方协调统一的方法趋于一致，检查方法包括凝胶法和光度测定法。2015年版《中国药典》对于可供注射用的药用辅料，还增加了严格的细菌内毒素限度标准。

但至2015年版《中国药典》关于内毒素的限量检查还仅限于单一品种，没有考虑小针剂与大输液复配后或几个药物联合用药的问题，即没有关于复配及联合用药时内毒素限值的检测规定。但临床上通常按配伍关系将符合静脉注射的注射剂尤其是中药注射剂加入输液中，形成复配输液，此种方式的优点是使用灵活、方便、针对性强，但同时增加了输液污染的机会，即增加了输液中内毒素的数量。

(三)细菌内毒素具有累加性

在临床工作中会遇到这样的情况，输液、配伍的药物、输液器具各自的细菌内毒素检测均符合规定，但同批号用于患者的输液却产生了热原反应。对残留液进行检查，结果其内毒素检出率高达79.6％。分析其主要原因就是内毒素累加的结果，虽然其各自内毒素含量均在药典规定的限量之内，即内毒素检查结果为阴性，但其内毒素累加起来的总量却超过了人体能承受的限量。同时，据文献报道：三联以上配伍热原反应发生率显著高于二联配伍，考虑亦是由热原加合性所致，即与配伍越多内毒素增加越多有关。

(四)内毒素的来源

凡是可能在输液过程中引起细菌感染的各个环节，如药品、输液器具的生产，输液环境等都有引入内毒素的可能，因此各个环节都要尽量减少本环节细菌内毒素污染的机会，控制每一环节内毒素污染量在最小范围内，进而控制进入人体内毒素总量。同时大量研究还表明：抗生素不但不能抑制内毒素的生物学活性，而且在治疗革兰阴性菌感染时会诱导大量内毒素释放。

(五)减少内毒素危害的建议

1．由于内毒素具有累加性，因此临床上在应用注射剂时也应尽量减少配伍使用的数量，能单用不二联，能二联不三联。

2．由于抗生素在杀灭细菌的同时也能引起细菌内毒素的释放，因此临床上应注意规范抗生素的使用，避免抗生素滥用。

3．由于静脉输液是由护理人员在病房或注射室完成，如果操作者无视无菌概念，操作不当或操作环境洁净度低，也会造成进入人体的内毒素量增加。因此应加强对医疗机构输液安全方面的管理及加强对临床医护人员对于规范操作的重视。

4．注意滴注速度：因为静脉输注时滴注速度越快，单位时间内进入人体内的内毒素就会越多，此时进入人体内内毒素就可能超过阈值。因此临床实际应用时，应结合每个药物发挥作用的特点，在保证药物发挥疗效的同时，应注意避免采用过高的滴注速度。

5．使用安全的一次性输液滤过器：不合格的一次性输液滤过器不但对注射剂中不溶性微粒的滤过效率低下，同时也可能是带入内毒素的一个因素，因此相关管理部门应加强对一次性输液滤过器的质量监管，保证进入医疗机构的输液器的安全性。

6．由于《中国药典》中关于内毒素限量检查都是只针对于单一品种，没有考虑临床上小针剂和大输液以及几个药物联合应用的实际问题，因此建议药典中增加对临床常见小针剂与大输液复配后以及常见药物联合使用时的限量检查，以保证临床实际应用时的安全性。