近日，美国糖尿病协会（ADA）发布了2019版糖尿病管理标准，这部指南强调“以患者为中心，考虑每一位糖尿病患者的多种健康与生活因素”。
新版标准与美国心脏病学院（ACC）密切合作，首次将ADA的心血管病防治建议与ACC协调一致。
这份长达193页的新指南，其中更新和变化见下：
1. 糖尿病的诊断：同一样本两种异常检测值来诊断
基于新的研究数据，糖尿病诊断需包括同一样本的两种异常检测值（空腹血糖和HbA1c）。
2.强调减肥和戒烟
强调减肥对于超重/肥胖的2型糖尿病高危患者的重要性。
此外，由于吸烟可能增加2型糖尿病的风险，增加了戒烟部分。
3.不喝甜饮料，而应喝水
修改了一项建议，鼓励糖尿病患者少喝含糖饮料和不含营养成分的饮料，而是饮水。
4.饮食个性化
有证据表明，对于所有糖尿病患者，进食碳水化合物、蛋白质和脂肪的热量没有理想的百分比，建议个性化饮食。
5.胰岛素退居二线
新指南指出，对于大多数需要更有效的注射治疗的2型糖尿病患者，首推胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，其次才是胰岛素。
不过费用高和耐受性问题仍是GLP-1受体激动剂的“软肋”。
6.首次推出心血管风险评估计算器
ADA建议使用ACC推出的动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）风险计算器来评估糖尿病患者心血管病风险。
这一计算器是通常评估ASCVD 10年以上风险的有用的工具。推荐糖尿病患者每年至少筛
查一次心血管危险因素。
7.伴肾病及心衰患者：推荐SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂
新指南对钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂和GLP-1受体激动剂青眼有加，指出经证实这些药物对2型糖尿病动脉粥样硬化性心血管疾病患者有心血管获益。
此外，SGLT-2抑制剂是这些患者心衰或心衰高风险者的首选。
新指南还建议，伴有慢性肾病的2型糖尿病患者使用SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂，经证实可延缓慢性肾病进展以及心血管事件的发生风险。
8. 妊娠糖尿病：首选胰岛素
因胰岛素在可测范围不能通过胎盘屏障，可为妊娠糖尿病首选。ADA警告，勿使用二甲双胍和格列本脲作为一线药物，因可通过胎盘屏障。
9. 筛查建议：仅对有溃疡高风险的筛查糖尿病足
新指南不再建议每一位糖尿病患者每次就诊均检查足部，建议只对有溃疡高风险的患者。不过建议所有糖尿病患者进行年度足部检查。
此外，ADA还推荐，如果2型糖尿病或糖尿病前期患者肝酶水平升高或超声检查有脂肪肝迹象，则接受非酒精性脂肪肝炎和肝脏纤维化筛查。
10. 糖尿病神经性疼痛：一线药物治疗添加“新成员”加巴喷丁
加巴喷丁，目前与普瑞巴林和度洛西汀均为糖尿病神经性疼痛的一线治疗药物。
来源：Diabetes Care, 2019, 42 (Suppl 1): S1-S193.转自：中国循环杂志
GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂类药物是近年来降糖药物的一个热点研发方向。本文将就GLP-1受体激动剂类药物的研发做一个简单的梳理。
GLP-1由人胰高血糖素基因编码，并由肠道L细胞分泌的一种肽类激素。GLP-1通过葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生物合成和分泌；刺激β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡，从而增加胰岛β细胞数量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空等。这些功能都有利于降低餐后血糖并使血糖维持在恒定水平。
人体内具有生物活性的主要形式是GLP-1（7-37），但易被二肽基肽酶IV即DPP-IV水解，半衰期不到5分钟。因此成药的GLP-1受体激动剂必须延长半衰期。
目前上市的GLP-1受体激动剂类药物共有5种，即艾塞那肽、利西拉来、利拉鲁肽、阿必鲁肽及度拉鲁肽。其中艾塞那肽、利西拉来和阿必鲁肽为艾塞那肽类似物。艾塞那肽是从蜥蜴唾液中分离的GLP-1类似物，和人GLP-1有53%同源性。
因其N端第二个氨基酸由甘氨酸替代丙氨酸，不被人DPP-IV降解，具有更长的半衰期和较强的生物活性。利拉鲁肽和度拉鲁肽是人GLP-1类似物，和人GLP-1具有更高的同源性，因此免疫原性更低。在5中药物中艾塞那肽有一周一次剂型，通过制成缓释微球实现。利拉鲁肽通过偶联的脂肪酸侧链可以形成七聚体，且血液中可以和白蛋白结合，达到延长半衰期的目的。阿必鲁肽通过融合白蛋白达到长效目的。度拉鲁肽则通过融合Fc片段，起到长效的作用。目前来看，艾塞那肽类似物和人GLP-1类似物是GLP-1受体激动剂类药物研发的两个主要类别。另外，2013年因口服胰岛素进入二期临床的Oramed公司研发管线也有口服GLP-1受体激动剂类药物，诺和诺德的研发管线同样拥有口服GLP-1受体激动剂类药物。短期的研发方向仍然是长效GLP-1受体激动剂药物制剂。
另外值得一提的是，目前上市的GLP-1受体激动剂类药物除利拉鲁肽外，均设计成固定剂量的制剂，即一次注射一只。利拉鲁肽则同胰岛素一样，可以调节剂量注射。固定剂量的设计主要是为了方便，可以设计为固定剂量制剂则是因为GLP-1受体激动剂的药理作用是依赖于葡萄糖的，因此剂量要求不需要很严格。
表一 已上市GLP-1受体激动剂类药物
GLP-1受体激动剂类药物的另一个研发方向是和基础胰岛素制成复方制剂。因长期使用基础胰岛素，会伴有体重增加，进而引起胰岛素抵抗及低血糖风险等诸多不良作用。GLP-1受体激动剂类药物具有减肥作用，可以很好改善胰岛素抵抗及低血糖风险等不良作用。2014年9月18日，德谷胰岛素和利拉鲁肽的复方制剂Xultophy获得EMA批准，该药是第一个上市的基础胰岛素和GLP-1受体激动剂类药物的复方制剂，市场前景很好。此外，赛诺菲在研的甘精胰岛素和利西拉来复方制剂也已经进行到三期临床，该药为酸性制剂。
从市场角度来看，GLP-1的价格是基础胰岛素的8-10倍（年均花费）。所以GLP-1的销售并不会严重挤压胰岛素市场。和基础胰岛素的复方制剂，将在改善糖尿病人疾病管理的同时，进而给研发药企带来胰岛素销售额的增长。国内限于经济水平及地域差异等原因，目前处在三代胰岛素快速增长，和二代胰岛素平分秋色的阶段。价格较高的GLP-1受体激动剂类药物市场份额较小。以利拉鲁肽为例，该药是目前最畅销的GLP-1受体激动剂类药物，2013年全球销售额21亿美元。在中国的销售额只有1.4亿元人民币，占其全球销售额的比例只有1%左右，且增长率慢于三代胰岛素。而同年其二代和三代胰岛素中国销售额总计达到了65亿元人民币，占其全球销售额的10%左右。
短期来看，国内GLP-1受体激动剂类药物的市场空间有限。但作为降糖药物的重要研发方向，抢占市场先机很重要。同时依托甘李已有的胰岛素产品线，大力发展基础胰岛素和GLP-1受体激动剂类药物的复方制剂，对于GLP-1受体激动剂类药物市场的拓展和胰岛素的市场拓展，具有同等重要的意义。
在具体策略上，应以一天一次的利拉鲁肽或利西拉来作为研发重点。然后将其和基础胰岛素制成复方制剂。通过复方制剂来推动基础胰岛素的销售，同时也可以带动利拉鲁肽的销售。接下来研发一周一次的GLP-1受体激动剂类药物，其患者依从性会更好，同时价格上也会有一定优势，更符合国内市场的具体情况。在此过程中，建立和强化长效蛋白制剂和融合蛋白的研发平台，积累工艺研究、质量研究和临床研究经验。更要注重培养细分的、专业化的工艺研究、质量研究和临床研究人才。为甘李的长期发展提供更有力的支持。
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