北京市朝阳区中医医院   薛松维

非药物治疗是心力衰竭治疗的重要手段，随着科学技术及医疗器械的发展，心衰的非药物治疗的措施越来越多。比如心脏再同步化治疗（Cardiac Resynchronization Therapy , CRT）、植入型心律转复除颤器（ICD)、主动脉内球囊反搏装置（IABP）、机械通气疗法、体外膜式人工肺氧合器（ECMO）、可置入式电动左心辅助泵、超滤脱水治疗、无创迷走神经刺激术，等。总的来看心衰的非药物治疗有几个共性问题：第一，主要用于急性心衰（包括慢性心衰失代偿期的急性发作）以及终末期心衰。第二，多数措施还是为改善心衰证状、延缓心衰进展，而不能从根本上纠正心衰。第三，非药物治疗应用范围狭窄，都有严格的适用证，不能代替药物治疗。本文主要谈心脏再同步化治疗（CRT）、超滤脱水治疗以及无创迷走神经刺激术。

心衰非药物治疗之心脏再同步化

一、心脏再同步化的由来

20世界90年代以前，人工心脏起搏器的应用主要是用于缓慢性的心律失常患者，直到1990年，奥地利医生霍奇莱特纳（Hochleitner）改变了这一状况。这位医生为NYHA分级为Ⅲ—Ⅳ级的药物治疗无效的16例重度心衰患者植入了DDD起搏器，通过优化AV间期进行了起搏治疗。这一尝试产生了良好的后果：患者的左室射血分数（LVEF）由16%（±8%）上升为25.6%（±8%）。随访五年，只有1例患者死亡。这项研究虽然病例数少、设计不够严密，并且缺乏对照组等研究缺陷，但首次证明对存在严重房室收缩不同步的心衰患者，调整其AV间期可以提高心室的射血分数，改善心衰患者的预后。这次临床实践预示了起搏器治疗心衰时代的到来。据说真正意义上的首例CRT治疗心衰是1994年由法国医生Cazeau S 完成的。直至1998年，CRT治疗心衰开始登上大雅之堂，美国AHA/ACC起搏指南正式将此技术适应证定义为Ⅱb类。

二、心脏再同步化的原理

1、CRT可调整AV间期来保障心室舒张功能。心衰时，由于心肌舒张功能障碍及心率增快等不利因素，心室的舒张时间明显缩短，其中等容舒张期相对延长，使有效舒张期更短。在超声心动图的指导下，通过植入心室同步起搏器的程控作用，能够获得最佳的AV间期值，使得有效舒张期延长、心脏最适前负荷增加，这样的结果致使提高心室每搏输出量具有了血容量的基础。

    2、CRT可调整VV间期来获得最佳心室收缩功能。左右两心室应同步收缩，但正常的时间差应＜40ms。如＞80ms为两心室重度不同步，如＞130ms为两心室绝对不同步，这种显著的两心室不同步收缩将会严重影响心室的排血功能。CRT通过调整VV间期，可以获得最佳的心室收缩功能和最大的每搏输出量。

3、CRT可减少二尖瓣反流、减少室内分流、逆转左室重塑。CRT起搏电极靠近左心室后壁基底部可使原来滞后的电机械活动提前发生，纠正后乳头肌功能不全，明显减少二尖瓣反流。同时CRT使左右心室同步收缩，减少了室内分流，可逆转心室重塑，使已肥厚或扩大的心脏结构变小。

4、CRT可改变心脏电机械延迟偶联现象。正常时心脏的电机械活动是一种有序的偶联状态，一旦电机械出现失偶联即形成了严重的电机械分离，此时患者虽然有心电波形，而无有效的机械收缩，临床出现心音消失、听不到心脏跳动、测不出血压。除了这种极端情况外，还存在着心电与机械活动偶联延迟现象。CRT可以改善这种状态，有助于慢性心衰患者的心脏收缩获益。

三、心脏再同步化的发展

2001年MIRACLE试验，是由美国、加拿大完成的453例心衰患者接受CRT治疗研究，结果显示此项技术可明显改善患者心功能。随后的2002 年AHA/ACC起搏指南将CRT治疗心衰的适应证由Ⅱb类提升为Ⅱa类。 2002年发表在新英格兰杂志上的CARE-HF研究是一项有12个欧洲国家、82所医疗中心参与的国际随机化的临床试验，共813名患者参加。该实验的入选条件是：年龄≥18岁，NYHA分级Ⅲ或Ⅳ级，临床应用当时最佳的药物治疗（包括ACEI / ARB、醛固酮受体拮抗药）的重度心力衰竭患者， LVEF≤35%， QRS间期≥120ms。同时除外 6周内发生过主要心脏事件，没有ICD植入的指证。在最佳药物治疗的基础上随机分成两组，分别为CRT治疗组和无CRT治疗组，结果显示CRT组治疗组与无CRT治疗组相比，可降低全因死亡率达23%，缓解此类患者的心衰证状，并可改善心衰预后2年以上。CRT-D是在心脏再同步化基础上增加带有体内自动转复功能的除颤器，即是整合CRT和ICD功能于一身的心脏植入装置，既能起到心脏再同步化以改善心功能的作用，又能最大限度地预防心脏性猝死，降低患者死亡率。2002年的CAMPANION研究证实了在抗心衰药物治疗的基础上植入CRT-D可以更显著地降低心衰患者的全因死亡率。由此，2005年欧洲心脏病协会发布的《慢性心衰器械诊断和治疗指南》及美国AHA/ACCA的起搏指南均将CRT治疗心衰提升为Ⅰ类等级。具体的适应证为 ①窦性心律； ②LVEF≤35%；③NYHA分级Ⅲ—Ⅳ级；④合理的药物治疗后，仍存在双室不同步（QRS＞120ms; ⑤无禁忌证。

2009年中华医学会心电生理和起搏分会（CSPE）发布了中国心脏再同步治疗慢性心力衰竭的建议：①Ⅰ类适应证条件: 缺血性或非缺血性心肌病；充分抗心衰药物治疗后，NYHA分级仍在Ⅲ级或不必卧床的Ⅳ级；窦性心律；LVEF≤35%；QRS波≥120ms；同时满足以上条件者可植入有/无ICD功能的CRT。②Ⅱa类适应证条件：慢性房颤患者，符合Ⅰ类适应证其他条件，可行有/无ICD功能的CRT治疗（部分患者需房室结射频消融后以保证有效夺获双心室）；LVEF≤35%，符合常规心脏起搏适应证并预期心室起搏依赖的患者，NYHA分级Ⅲ级及以上（2006年为Ⅱb类）； LVEF≤35%，已植入心脏起搏器并心室起搏依赖患者，NYHA分级Ⅲ级及以上（2006年为Ⅱb类）；充分药物治疗后NYHA分级Ⅱ级，LVEF≤35%，QRS波时限≥120ms。③Ⅱb类适应证条件：最佳药物治疗基础上LVEF≤35%，NYHA分级Ⅰ或Ⅱ级的心衰患者，在植入永久起搏器或ICD时若预期需长期心室起搏可考虑CRT（新增）。④Ⅲ类适应证条件：心功能正常，不存在室内阻滞者。2010年欧洲公布的心衰器械治疗指南与之前中国指南大同小异，只是在Ⅰ类适应证的条件QRS波时限要≥150ms。

四、心脏再同步化的目前认识

  2014年中国心力衰竭防治指南推荐，CRT适用人群扩大至NYHA分级Ⅱ级心衰患者。这一推荐主要基于MADIT-CRT、REVERSE、RAFT试验等。这些研究入选对象均为NYHA分级Ⅰ、Ⅱ级（主要为Ⅱ级）心衰患者。结果显示，CRT应用可显著降低主要心血管事件的复合终点，从而降低心血管死亡率和全因死亡率，可延缓心室重构和病情的进展。在标准和优化的抗心衰药物治疗基础上，CRT对于有适应证的慢性收缩性心衰患者，可使主要复合终点进一步降低35%。CRT植入的基本条件是：适用于窦性心律，经标准和优化的药物治疗至少3-6个月仍持续有症状，LVEF降低，根据临床状况评估预期生存超过1年，且状态良好，并符合NYHA分级不同等级的不同具体要求。

2014年中国心力衰竭防治指南对CRT适应证既有扩展又有严格限制。心功能条件放宽，由NYHA分级Ⅲ-Ⅳ级扩大到NYHA分级Ⅱ级，LVEF≤35%；但对QRS宽度及形态有更严格的限制，强调左束支阻滞图形和QRS时限。还要求临床决策前，严格遵循指南有3-6个月的标准药物治疗，如果心功能仍无显著改善可考虑CRT治疗。

心衰患者在药物优化治疗至少3个月后仍存在以下情况应该进行CRT治疗，2018年中国心力衰竭防治指南中关于CRT治疗心衰的适应症具体分为以下7项： ①窦性心律，QRS时限≥150ms，有左束支传导阻滞（LBBB），LVEF≤35%的症状性心衰患者（Ⅰ，A）； ②窦性心律，QRS时限≥150 ms，无LBBB，LVEF≤35%的症状性心衰患者(Ⅱa，B)；③窦性心律， QRS时限130 ~ 149 ms，有LBBB， LVEF≤35%的症状性心衰患者(I，B)；④窦性心律，130ms≤QRS时限<150>40%）心室起搏的左室射血分数减低（HFrEF）患者（Ⅰ，A)；⑥对于QRS时限≥130 ms，LVEF≤35%的房颤患者，如果心室率难控制，为确保双心室起搏可行房室结消融(Ⅱa，B)；⑦已植入起搏器或ICD的HFrEF患者，心功能恶化伴高比例右心室起搏，可考虑升级到CRT（Ⅱb，B）。从上述新指南推荐CRT适应症中可以看出更加强调LBBB图形的重要性，另外QRS宽度的起点下限提高到130ms。

五、心脏再同步化的现阶段需要解决的问题

   CRT临床应用已经超过20年，我国拥有全球最大的心衰患者群，近几年来CRT植入也在逐年增加，在众多心衰患者临床受益的状况下，仍然有近30%的患者对此治疗无改善，出现较高的CRT治疗无反应率。这种情况也是世界性的困扰和制约CRT最大的难题。

2012年美国心脏病学会基金会(ACCF)/ AHA/美国心律学会(HRS)发布的《心律异常装置治疗指南(修订版)》提出CRT在收缩性心衰患者应用时强调QRS时限≥150ms，强调LBBB图形，这两种情况同时具备时患者受益最大，否则受益要大打折扣。

CRT反应性差的原因由许多环节因素造成。实践证明，忽视一些基本常识性的要求，也会造成CRT治疗无反应，特别是未优化抗心衰药物治疗就植入CRT是重要原因。充分的、标准的、优化的抗心衰药物治疗是心衰治疗的基石，CRT及CRT- D治疗是心衰药物治疗的有益补充而非替代药物治疗。指南推荐的抗心衰药物包括β受体阻滞药、ACEI/ARB、醛固酮拮抗药、利尿药等要尽量应用到指南所要求的目标剂量。 CRT术前需要标准抗心衰治疗至少3个月仍无明显改善者才予考虑，CRT术后仍须继续优化抗心衰治疗。CRT治疗成功需要心衰药物治疗团队、心律失常电生理团队、心脏影像辅助检查团队同心协力来完成。具体细节还应包括：术前筛选符合适应证的患者、术中选择最佳的起搏位点、术后加强随访与管理，这里不加以详述。

心衰非药物治疗之超滤脱水

一、超滤治疗心衰的由来

众所周知，水钠潴留和容量负荷增加是心衰的标记，利尿药治疗是心衰治疗的重要措施之一。患者体循环容量负荷过重和肺循环淤血水肿是急性失代偿性心力衰竭患者反复住院的主要原因。心衰基础治疗的“三驾马车”或曰“黄金三角”（ACEI或ARB、β受体阻滞药、醛固酮受体拮抗药）需要在患者“干体重”时方能发挥有效的治疗作用。同时上述三种药应用后，短时间并不能够缓解患者水肿及呼吸困难症状，因此必须同时或者更早地配合利尿药治疗。利尿药是唯一可以完全消除水钠潴留并维持心衰患者处于“干重状态”的药物。对于失代偿性心力衰竭患者来说，可能终生都需要与利尿药打交道。

但是利尿药的反复使用不可避免会发生耐药性的问题，致使利尿效果明显减弱，同时还会发生严重不良反应，特别表现为电解质紊乱、神经内分泌系统激活、利尿药抵抗，这是临床治疗的难点。另一方面，即使规范化治疗的住院慢性心衰患者，容量负荷过重现象也未能得到充分的控制。调查显示，有近3/4的患者并未达“干体重”，约有25%-30%的患者出现利尿药抵抗现象，这部分患者最终会发展为难治性心力衰竭，甚至诱发急性心肾综合症。

由此人们设想，能否像血液透析治疗肾功能衰竭一样，用机械脱水的办法来治疗心衰呢？最早在1974年，Silverstein等就提出可以通过超滤脱水技术减轻严重的容量负荷加重性心衰的概念（Silverstein M, Ford C, Lysaght M, et al. Treatment of servere fluid overload by ultrafiltration[J]. The New England journal of medicine, 1974, 291（15）:741-751.）。此后的临床应用进展缓慢。早期的小样本观察性临床研究系采用血液透析机或血液滤过设备超滤脱水。血液透析或血液滤过设备的血泵流量多为100-300 ml/min，不适用于心力衰竭患者的超滤治疗。近十余年，专门用于治疗心力衰竭的超滤设备和技术取得了重大进步（超滤机的工作原理如图1）。

 图1  超滤机的工作原理

适合心力衰竭超滤治疗的血泵流量要＜50ml/min，但是流速过低容易造成管路和滤器内凝血，现在采用的是小膜面积滤器加小直径管路技术，就解决了体外循环凝血问题。目前已经研发出低流量（0-50 ml/min）蠕动泵，这一速度产生的体外循环血流量只占心排血量的2%，对人体血液循环的不良影响可以忽略不计。

二、超滤治疗心衰的优势

研究表明，超滤去除的是等渗液，并且去除血浆中液体的速度与细胞间质中液体重吸收的速度是一致的，这样就避免血管内容量过多或过快地减少。超滤脱水技术的排钠能力是利尿药的2倍，减轻钠水潴留效果显著，并且对血钾、血镁几乎没有影响。（见图2）

 图2  超滤脱水技术的排钠能力是利尿药的2倍

2005年Costanzo M等医生发表在《美国心脏病学会杂志》 ( J Am Coll Caridiol )的Euphoria试验证明，超滤治疗能缩短严重心衰患者的住院时间，显著降低再住院率，单次治疗临床获益能维持3个月，疗效优于利尿药。

2006年3月在亚特兰大世界会议中心，Costanzo M等医生主持完成的Unload试验宣布，超滤疗法较传统的静脉利尿药治疗有更好的疗效。Unload试验是一项采用超滤脱水方法治疗慢性心衰急性加重患者的28个临床研究中心、随机、对照临床研究。该研究共纳入200例因慢性心衰急性发作的住院患者，被随机分为超滤治疗组与利尿药对照组。超滤组治疗前48小时不使用利尿药，利尿药组使用的利尿药剂量提高到两倍以上。观察记录这两组患者住院期间以及出院后的第10、30、90天时的临床情况。试验结果显示：超滤治疗组减轻体重和液体潴留的程度分别比利尿药治疗组多44％和33％，需要相对更少的药物就可以维持稳定的血压，90天内的再住院率更低，低钾血症发生率更少，住院治疗时间相对更短，意外急诊入院率更低。该成果发表在2007年《美国心脏病学会杂志》 （ J Am Coll Caridiol 2007，49（6）：675-683) ）。Unload试验证明了超滤脱水治疗是安全有效的，并优于传统的药物治疗。这是超滤脱水技术治疗心力衰竭突破性的进步，是利尿药治疗心衰的重要补充和替代方法。

三、超滤治疗是一项有争议的技术

超滤脱水技术治疗心力衰竭，还是一个有争议的新型技术，2013年公布的Carress-HF试验就出现阴性结果。这是美国国家心肺血液研究所心力衰竭组设计的对急性失代偿性心肾救治的临床研究，从2008年7月开始，由美国和加拿大22个研究中心参与的试验，共入组患者188例，采用超滤治疗与常规阶梯式药物治疗比较，观察这两种疗法在随机分组后的96小时内，是否能改善伴有心肾综合征的急性失代偿性心衰患者的容量负荷及肾功能情况。结果显示，血肌酐水平在超滤组是上升0.23±0.70mg/dl，阶梯式药物治疗组是下降0.04±0.53 mg/dl（p=0.003）；两组体重变化未见差异，超滤组总液体清除量7443±4329ml，阶梯式药物治疗组7082±4183ml（p=0.59）。此项研究表明，急性失代偿性心衰合并肾功能恶化的患者中在保护肾功能方面，超滤治疗并不优于阶梯式药物治疗；在体重下降程度方面亦无明显差异；同时超滤治疗不良反应的发生率较高。因此超滤治疗在患有心肾综合征失代偿性心衰患者的应用是一项有争议的新技术。

四、超滤治疗的适应证与禁忌证

ACC/AHA心力衰竭处理指南（2013）建议超滤适应证为有明显容量超负荷的患者，用以纠正淤血症状和液体潴留；或对药物治疗无效的顽固性心力衰竭患者。其指南不强调利尿药抵抗，有明显液体潴留即是超滤指征。中国心力衰竭诊断和治疗指南（2014）对超滤治疗的推荐是高容量负荷（如肺水肿或严重的组织水肿），且对利尿药抵抗的患者。

发表在2016年6月《中华心血管病杂志》上的中国《心力衰竭超滤治疗建议》推荐的适应证为：①心力衰竭伴利尿药抵抗或利尿药缓解淤血症状效果不满意的患者。②心力衰竭伴明显液体潴留的患者，即有下肢或身体下垂部位指凹性水肿同时具备以下2项或以上的患者：劳动力呼吸困难、阵发性夜间呼吸困难或端坐呼吸；肺部湿啰音；淤血性肝肿大或腹水；颈静脉怒张＞10cm；X线胸片示肺淤血、肺水肿或胸水。③因近期液体负荷明显增加，导致心力衰竭症状加重的患者。

根据2016年中国专家《心衰超滤治疗建议》，超滤治疗禁忌证如下：①收缩压≤9mmHg，且末梢循环不良；②肝素抗凝禁忌证；③严重二尖瓣或主动脉瓣狭窄；④急性右心室心肌梗死；⑤需要透析或血液滤过治疗；⑥全身性感染，有发热、全身中毒症状、白细胞升高等。

五、对超滤治疗心衰的总体评价

需要说明的是，目前尚无RCT证据表明超滤治疗可以降低急性心衰患者的病死率、更无证据显示超滤治疗能够改善心衰患者的预后，因此无论是《中国心力衰竭诊断和治疗指南》2014年版还是2018年版均将超滤治疗的证据水平定为Ⅱa类，推荐等级定为B级。总之，超滤治疗对急性心衰治疗有益，可以缓解急性心衰的症状、延缓心衰的进程，但并非常规治疗手段。

心衰非药物治疗之无创迷走神经刺激术

   二十年来国际上开始采用无创迷走神经刺激术（Vagus nerve stimulation，VNS）治疗临床多种疾病的研究受到医学各界的关注，VNS研究集中在治疗慢性偏头痛及癫痫方面，近十多年来也开始探讨用此方法治疗慢性心力衰竭（心衰）。那么VNS方法为什么能治疗心衰呢？

一、心衰时自主神经的变化及危害

在生理情况下，人体交感神经系统和迷走神经系统互相依存、互相拮抗，保持一定的动态平衡来维持机体的正常功能。当出现心肌缺血时心脏收缩功能降低，交感神经系统代偿性激活改善心功能不全；但当交感神经过度激活，也就是迷走神经-交感神经平衡被打破，表现为一种自主神经失衡状态时，心肌间质纤维化导致的心室重构逐渐增强，最终加重心衰的发生与发展。心力衰竭发生后机体第一个代偿性的反应就是交感神经系统激活、其活性增强，迷走神经系统受到抑制，从而出现了心率加快，心肌收缩力增强，心输出量得到暂时的增加，用于缓解早期心衰。但是好景不长，代偿性结果走向了反面。心衰时交感神经系统特别是肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活，副交感神经系统长期受到了抑制。心衰患者如果体循环去甲肾上腺素的释放量增加2倍，心脏的去甲肾上腺素的释放量将增5-8倍（β受体阻滞药能够有效抑制心衰患者的交感激活）。心衰时交感神经活性增加的初始，有助于维持心输出量。长期增加的肾上腺素能神经刺激，将导致心室功能的恶化、心肌细胞凋亡增加、结构重塑、纤维组织沉积、心室扩张和电不稳定性增加。心率增快和迷走神经活性降低是心衰患者高死亡率的预测因素。研究表明，交感神经活性的增加和迷走神经张力的降低，二者共同促进了心衰和进展和致命性室性心律失常的发生，心衰患者的副交感神经特别是迷走神经活性受损与猝死高风险相关。

二、无创迷走神经刺激术治疗心衰的思路

   心衰时会出现交感神经系统被异常激活，致使交感神经和副交感神经（主要是迷走神经）的平衡关系被打乱。心衰的初始阶段，这种交感活性的增强有助于维持心脏的输出量，但长此以往体内肾上腺激素增多将导致心肌细胞凋亡增加、心脏结构重塑、心肌纤维组织沉积、心室扩张和心脏电生理的不稳定性增加，其结果就是心衰加重甚至发生猝死。因此心衰治疗的一个出发点就是减弱过度增强的交感神经活性或/及提高被抑制的迷走神经活性。研究表明，迷走神经系统调控内皮一氧化碳的表达，可以通过影响一氧化碳通路来影响心肌收缩力及心功能水平。迷走神经活性可抑制炎性细胞因子的释放、具有预防组织损伤和细胞死亡的作用。但临床上评价心衰患者的迷走神经功能比较困难，目前只能通过观察静息心率的增加、心率变异性的降低（主要是高频成分的降低）来间接评估。此外血压心率的关系也可以反映自主神经（尤其是迷走神经）对心脏的调节能力，自主神经受损后，这种压力反射敏感性降低。因此心衰时恢复患者迷走神经兴奋性问题也是心衰治疗的一个可行途径。药物治疗首选β受体阻滞药已经毫无争议，那么有没有用器械的方法来刺激迷走神经来改善自主神经功能呢？

2004年发表在《循环》杂志的一项研究就做了这方面动物实验的首次尝试。该试验的对象为广泛前壁心肌梗死的心衰大鼠，对其实施右侧迷走神经刺激治疗，经140天后再与对照组相比较。结果迷走神经刺激组的大鼠左室舒张末压明显降低，死亡率由50%降低至14%。此后，该团队又在上述模型的基础上进一步研究，证实迷走神经刺激与β受体阻滞药联合应用对心衰犬左室收缩功能的改善效果优于单纯使用β受体阻滞药。

2008年发表在《欧洲心力衰竭杂志》的一项临床研究开始了用刺激右侧迷走神经治疗心衰临床研究的先河。研究者是Schwartz团队，采用的是有创性手术植入刺激电极的方式。Ⅰ期研究为单中心开放性临床试验，此阶段对8例男性晚期心衰患者进行了治疗，随访时间6个月；Ⅱ期研究扩展为多中心研究，随访时间延长至1年，样本量增加至32例。结果显示，刺激迷走神经对心衰治疗是有效的，且疗效稳定持久，并且副作用较小。

三、无创迷走神经刺激术的研究出现不同结果

2014年欧洲心脏病年会（ESC）报告了迷走神经刺激术治疗心衰（ANTHEM-HF与NECTAR-HF）研究，但得出的两种不同结果。

美国明尼苏达大学Inder Anand博士报告了ANTHEM-HF研究结果。该试验纳入印度10个医疗中心的60例慢性心衰稳定期患者，入组患者左室射血分数（LVEF）≤40%，在全部给予了包括β受体阻滞药在内的最佳药物治疗前提下，给予右侧或左侧迷走神经刺激治疗六个月。结果显示：患者LVEF从32.4%增加到37.2%，平均增加4.5%，具有统计学意义（P<0.0001）；70%患者NYHA心衰分级提高至少一级（P<0.0001）；患者心率减慢，每分钟心跳平均减少了3.9次（P<0.005）；6分钟步行试验结果较基线增加了56米（P<0.0001）； Minnesota 心力衰竭生命质量评估量表（MLHFQ）平均下降了18分（P<0.0001）。该试验有3人死亡，两例为心衰恶化猝死，一例是设备置入手术后血栓栓塞性卒中。本试验的特点是刺激左侧或右侧迷走神经都有效，可明显改善心衰患者的心功能，缺点是研究未设对照组。

   NECTAR-HF试验是由法国Faiez Zannad博士主持完成，共纳入欧洲14个医疗中心的96例心衰患者。入组条件是患者NYHA心功能分级Ⅱ-Ⅲ级、LVEF＜35%，经规范化的最佳药物治疗30天以上。本试验设立了假手术对照组，刺激电极植入右侧颈部的迷走神经周围，96例患者以随机2:1方式被分配到迷走神经刺激组和假手术组。研究主要终点是与对照组相比6个月的左室收缩末径（LVESD）水平；次要终点是比较超声心动图指标、运动能力、生活质量、24小时动态心电图和血生化学指标。平均随访18个月。总的结果是阴性，没有取得预期的效果。结果显示：6个月后两组在主要终点的LVESD和次要终点中的其他超声心动图（如左室舒张末径、左室收缩末期容量和左室舒张末期容量以及LVEF等）指标、运动能力、NT-proBNP方面无显著改善。但迷走神经刺激组的MLHFQ生活质量评分和NYHA心功能分级有较明显改善。

   如何解释这两个试验结果的差异呢？美国宾夕法尼亚大学Mariell Jessup教授提出，ANTHEM-HF试验显示迷走神经刺激治疗心衰具有明显疗效，而且左、右两侧迷走神经刺激都是有效的。而NECTAR-HF试验显示迷走神经刺激无效，主要是右侧。两个试验的不同结果让我们有些困惑，我们需要分析这两个试验中技术有何差异，这将能为我们提供一条新的治疗途径。

四、无创迷走神经刺激术的注意事项与中国尝试

迷走神经刺激治疗慢性心衰还处于研究阶段，目前尚无国家级的指南和专家共识。根据多数专家的经验，有以下的事项需要注意。

VNS适应症通常包括：①缺血或者非缺血性结构型心脏病；②LVEF≤35%，NYHA心功能分级Ⅱ-Ⅲ级；③经过规范化的抗心衰药物治疗临床仍然伴有心衰症状；④必须为窦性心律，24小时平均心率为60-110次/min；⑤不准备CRT治疗者，但允许已行ICD治疗者。VNS禁忌症有①支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病；②消化性溃疡或有胃肠出血病史；③胰岛素依赖性糖尿病；④青光眼；⑤房室传导时间显著延长者，心电图P-R间期＞240ms；⑥心房颤动患者；⑦准备进行CRT治疗者。

2015年武汉大学人民医院江洪团队提出，经皮迷走神经刺激可以达到无创迷走神经刺激的目的。由于迷走神经在体表的唯一分支就是迷走神经耳缘支，他们的具体做法是，通过连接自制刺激仪的耳夹，以频率20Hz脉宽1ms的刺激发放至双侧外耳廓的耳屏。首先用递增的电压刺激耳屏直至降低窦性心率。此时的电压定为刺激电压的阈值，以阈值50%的电压进行无创迷走神经刺激，即低强度刺激。通过刺激迷走耳缘支传入和传出神经，分别激活中枢孤束核及迷走运动背核相应的神经元，以及抑制外周心脏星状神经节活性，从而调节自主神经平衡（图3）。患者耐受良好，并不影响心率血压，治疗效果明显。（引自2015年4月23日《医师报》）

图3  无创迷走神经刺激治疗缺血性心衰的机制

VNS治疗心衰的设想源自于通过平衡自主神经功能，达到减慢窦性心率、恢复动脉压力感受器敏感性、优化NO信号通路、抑制基质金属蛋白酶（MMPs）、抑制心肌细胞重构等的目的。研究已证明VNS能够改善衰竭心肌的病理生理学恶化从而延缓心衰的进程。同时还发现VNS能够阻止恶性心律失常的发生。研究表明压力反射敏感性（BRS）降低是恶性室性心律失常和全因死亡率增高的独立预测因子。心衰患者的BRS显著地低于正常人 ，因此用VNS治疗方法来恢复心脏自主神经功能的平衡非常重要，甚至可以起到预防恶性室性心律失常发生、预防猝死效果。

总之，心衰时运用VNS方法，目前有限的临床试验初步证明是安全有效的，但还有许多未解的难题需要进一步研究。VNS有可能开辟一个全新的改善心衰患者预后的非药物治疗途径。