沈丽莎，周建英

摘要 ： 肺癌患者的合并症是常见的临床问题。文章主要讨论肺癌患者合并慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、间质性肺疾病的临床状况及相关处理。总体来说，对于合并这 3 种呼吸系统疾病的肺癌患者，针对肺癌的治疗选择会受到限制，相较于无合并症者生存期更短、病死率更高。
关键词 ：肺癌，合并症；慢性阻塞性肺疾病；肺栓塞；间质性肺疾病

肺癌是当前全球范围内常见的恶性肿瘤之一，好发于吸烟人群及中老年人，因此肺癌患者的合并症极其常见。一项来自发达国家的大型回顾性研究纳入了24000 例肺癌患者，其中44.3% 的患者有合并症，比例明显高于对照组的30.4%，同时该研究列出了肺癌患者常见的合并症，依次为其他部位肿瘤(13.2%)、慢性肺部疾病(12.6%)、脑血管疾病(9.0%)、糖尿病(8.7%)、心肌梗死(8.1%) 等，而这些疾病在对照组中的发生率均显著低于肺癌患者组。尽管缺乏国内的调查数据，但从该研究中，肺癌合并症的问题已可见一斑。本文将对肺癌患者常见的呼吸系统合并症进行讨论。
1 慢性阻塞性肺疾病
     慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是老年人常见的肺部疾病之一。最近一项基于中国人群的流行病学研究显示，40岁以上人口的慢阻肺患病率为13.7% 。慢阻肺的很多危险因素如老年、吸烟、空气污染等也是肺癌的易患因素，研究也表明慢阻肺和肺癌在发病机制上有一些共同通路，因此慢阻肺患者较健康对照者更易患肺癌。在此背景下，肺癌与慢阻肺的共病在临床上极为常见，在新诊断肺癌患者中慢阻肺的患病率超过50%，在男性肺癌患者中此概率甚至超过70%。在临床上我们可以观察到，同时患有慢阻肺的肺癌患者肺部症状更多、更重，生活质量更差，在治疗的选择上更局限。首先，肺功能欠佳的患者可能无法耐受手术的麻醉风险以及肺叶切除后的生存，从而影响手术切除率；第二，由于化疗适用于体力评分0~1分的患者，肺功能水平低下造成的体力评分升高会限制化疗的使用；第三，研究显示慢阻肺患者更易在放疗中发生放射性肺炎 (虽然也有研究显示，重度慢阻肺患者在接受放疗时发生的放射性肺炎的症状较轻度慢阻肺者更轻)。这些因素使得合并慢阻肺的肺癌患者预后较非合并者更差，合并患者的3年生存率(15%)明显低于非合并的肺癌患者(26%)，慢阻肺会缩短肺癌患者的总生存时间 (HR 1.10~1.25) 和无疾病生存时间(HR 1.04~2.23)。另外值得一提的是，在治疗选择上，有研究数据表明，部分早期肺癌患者因慢阻肺而无法接受手术治疗，应考虑接受立体调强放疗，其局部控制率、复发率、总生存期可与手术治疗相媲美 。   

对于慢阻肺合并肺癌的患者，首先应提倡戒烟和适当的运动训练。戒烟在改善肺部疾病中的作用此处不再赘述。运动训练作为肺康复的一个重要内容，在多个研究中显示出对慢阻肺患者有益处，它能提高患者的运动耐力、生活质量评分以及改善症状，这一点在临床上也已被广泛接受。在肺癌患者中，运动训练的研究尚在起步阶段，早期患者术前、术后进行运动训练有助于改善结局，而晚期患者的相关研究虽然较少，但目前结果显示也能从中获益。但需要引起医务人员关注的是，肺部疾病患者运动训练的方式、时长、频率和时机都与健康人群不甚相同，患者的锻炼需要在专业的肺康复医生指导下科学合理地进行。除此之外，肺癌患者的慢阻肺治疗遵循一般慢阻肺患者的治疗原则。同时，慢阻肺的重要治疗之一——吸入激素的使用可能会使肺癌患者获益。一篇荟萃分析的结果显示，吸入激素具有使慢阻肺患者癌症相关死亡风险下降的作用趋势 (HR 0.29~1.03)。一些观察性研究表明吸入激素的使用，特别是高剂量的情况对合并慢阻肺的肺癌患者有保护性作用 ，但目前尚无RCT研究的结果证实。

2 肺栓塞

肺癌患者年龄相对较大、恶性肿瘤、经历手术或化疗、治疗时卧床时间增加、常因治疗需要而置入中心静脉导管，这些都是静脉血栓栓塞 (venous thromboembolism，VTE) 的高危因素。研究表明，在肺癌患者诊断前 12 个月中出现肺栓塞(pulmonary embolism，PE) 的概率是健康对照者的6倍之多。而在诸多肿瘤中，肺癌是最易合并PE的恶性肿瘤。在一篇综合了41项相关研究的文献中，肺癌与PT共病的概率总体为 3.7% 。多项研究表明，患有PE 的肺癌患者，特别是诊断肿瘤时或诊断后 3个月内即有PT的患者，其生存时间会显著低于无PE共病者 。

欧洲心脏病学会建议在肿瘤合并急性 PE 的患者中(除外高危PE)运用低分子肝素 3~6 个月作为一线治疗，后期抗凝方案可以继续选择低分子肝素或改为维生素 K 拮抗剂，有的可以停止抗凝 。抗凝治疗最大的安全问题是出血，因此我们需要经常综合评估患者 PE 复发或进展与发生出血的风险，以达到利大于弊的效果。有研究显示在抗凝治疗过程中 PE 复发的风险稍高于大出血的风险 ，而另外一项研究显示在肺癌合并PE患者中接受抗凝治疗的大出血风险在3%左右 。需要持续抗凝者，考虑到患者用药的便利，常常会选择口服华法林而非低分子肝素。而新型口服抗凝药物在肺癌合并PE的治疗中尚无足够的证据。当出血风险较大，无法接受抗凝治疗时，为了减少 PE 的复发或加重，有深静脉血栓的患者应当考虑置入静脉滤器，但肿瘤患者置入滤器后不进行抗凝治疗会大大增加植入物血栓的风险。在这种情况下，要结合患者的临床情况，与血管外科医生共同决定治疗方案。临床中还存在肺癌侵犯血管形成血管内癌栓，对于这些患者来说最佳的治疗是针对肺癌本身的治疗而非抗凝。

除了发生急性PE后的抗凝治疗外，未发生 PE的肺癌患者，是否应该使用药物进行积极的血栓预防呢？首先，在围手术期应当接受预防性抗凝 ，具体此处不作展开。除了在围手术期，对于其他无明确抗凝指征的肺癌患者进行预防性抗凝治疗能减少VTE的风险并使患者有生存获益，特别是在进行化疗的局限期小细胞肺癌及晚期非小细胞肺癌患者中。但是目前在临床上，一般来说，我们仅对影像学确认有深静脉血栓或 D二聚体水平明显升高伴可疑临床表现的高危患者进行抗凝治疗，其他患者少用。在药物的选择上，由于口服华法林的出血风险更大，预防性抗凝的选择更倾向于肝素(普通肝素或低分子肝素)。

3 间质性肺疾病

间质性肺疾病(interstitial lung diseases，ILD) 包含了一系列已知或未知病因的异质性疾病，发病机制和预后各不相同，但大多数ILD存在一些共同点，如临床上进展性劳力性呼吸困难、肺功能检查表现为限制性通气功能障碍伴弥散功能障碍以及影像学表现为双肺弥漫性改变。近年来，很多研究开始关注ILD和肺癌的关系。

研究表明，ILD可能是引起肺癌的一种原因 ，而吸烟除了是肺癌高危因素外，也是某些类型的ILD 的危险因素。因此在肺癌合并ILD的患者并不鲜见，20%~30% 的非小细胞肺癌患者以及4.5% 的小细胞肺癌患者在诊断肺癌时合并ILD。由于肺癌的病死率高、预计生存期短，在诊断肺癌后应当立即开始针对肺癌的治疗。目前针对患者的治疗，无论是手术、化疗、放疗、靶向治疗还是最新的免疫检查点治疗 ，都有可能引起或加重肺间质性病变。因此，在合并ILD的患者中，选择肺癌的治疗方案时应当考虑这一因素。
    由于ILD的异质性，以下将围绕一种典型的肺间质疾病—特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 来展开讨论。IPF的中位生存期为3~5年，肺癌在IPF患者中的发生率高，不同的报道显示为4.4%~48%。HRCT显示这些患者的肿瘤病灶常常起源于外周的纤维化病灶，且病理表现常常不典型，如外周的鳞状细胞癌或肠型腺癌等。肺癌合并IPF患者的治疗目前并无定论。IPF患者若肺功能仅为轻度损伤，或合并的是早期肺癌，建议进行治疗；若为晚期肺癌或术后复发者，进行放、化疗还是仅提供最佳支持治疗仍具争议，小规模的回顾性研究显示IPF合并肺癌患者出现IPF的急性加重多数是由于肺癌相关诊疗措施如化疗、手术、经支气管活检等诱发 ，IPF合并肺癌患者的死亡有13%~22%可归因至肿瘤治疗相关并发症。这种情况下治疗与否的利弊衡量极为困难，在选择治疗方法时建议尽量考虑患方的意见。

本文总结了肺癌患者合并慢性阻塞性肺疾病、PE、间质性肺疾病的相关文献及临床处理。总体来说，对于合并这三种呼吸系统疾病的肺癌患者，针对肺癌的治疗选择会受到限制，相较于无合并症者生存期更短、死亡率更高。当然，临床中肺癌患者的合并症更加多样化临床医生应当综合考虑每一位患者的个体情况，为患者选择最优化的治疗方案。

参考文献  略