北京第一中西医结合医院     李立艳

人类社会不断的进步的同时，对于疾病的认知也越来越清晰，同时疾病的治疗手段也越来越多，尤其是药物更是层出不穷。但是，服用药物进行治疗的同时，临床医师也应该知晓药物的不良反应，今天重点谈谈药物性肝损伤。因为药物性肝损伤呈现上升趋势，是最常见和最严重的药物不良反应之一，可以导致肝衰竭甚至死亡，目前缺乏简便客观特异的诊断指标和特效的治疗手段。

药物性肝损伤约占药物不良反应的6%，是药物上市后被撤回的最常见原因。推算年发病率约19/10万，发病率男、女相似，但随着年龄增长显著增加。药物性肝病占社区急性肝炎或黄疸患者的5%，是急性肝功能衰竭的主要原因(在美国占50%以上，其中36%为非甾体类消炎药，特别是对乙酰氨基酚)，药物性肝损伤是不明原因肝损伤的常见原因，尤其是50岁以上患者。

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。

DILl发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未完全阐明。通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，其过程包括药物及其代谢产物引起以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡。

药物的直接肝毒性是指摄人体内的药物和／或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测，也称固有型DILI。药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。而特异质性肝毒性的发生机制是近年的研究热点，基因多态性及其表观遗传特点可增加宿主对DILI的易感性。

DILl损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也会有相当多的重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。

发生药物性肝损伤是有一些危险因素的，首先：宿主因素，分为遗传因素和非遗传因素。非遗传因素包括年龄、性别、妊娠、基础疾病等。尤其女性是高危人群。其次的危险因素是药物因素：药物的化学性质、药物之间的相互作用及中药材在种植和炮制过程中遭到污染等。再有的危险因素就是环境因素：包括饮酒及抽烟等。

其临床分型包括：

1.基于发病机制的固有型和特异质型。固有型发病率低，可预测，与药物剂量相关，个体差异不大，目前此类药物少见于临床。特异质型为常见，与药物剂量无关，个体差异大，临床表现多种多样。

2.基于病程分为急性和慢性。慢性是指6个月后，血清的ALT、AST、ALP及总胆红素持续异常；或者存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学及组织学改变的证据。急性为大多数，只有少部分发展为慢性病程。

3.基于受损靶细胞类型的分类：肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型。肝血管损伤型相对少见。

临床表现无特异性，潜伏期临床差异很大，1日到数月不一。多数患者可无临床症状，仅有肝脏生化指标的异常；有部分患者可有腹胀，黄疸、纳差乏力等消化道症状，以及一些非特异的临床体征。血清的ALT、AST、ALP及总胆红素的改变是目前判断是否有肝损伤的和诊断   DILI的主要实验室指标。

药物性肝损伤临床诊断相对困难。其诊断条件为：1.排除其他引起肝损伤的因素。2.药物与肝脏损伤紧密相关。3.确定转氨酶等指标升高是由肝损伤引起。病理检查对诊断更有价值，而且没有诊断的金标准。

诊断流程是：确定存在肝损伤，排除其他肝病引起，再次通过因果关系评估来确定肝损伤与可以药物之间的相关程度。

Roussel Uclaf因果关系评估法(RUCAM)是由国际医学组织理事会在1989年首次推出，RUCAM（见附表）仍是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具。其特点是：①不受年龄、性别和种族影响，可重复性相对较好；②主次参数全面且相对合理客观；半定量诊断分析构架较为完整，也适合非肝病专业医生应用；③对不同类型DILI的评分标准进行了区分。其缺点是：有些评分标准的界定较含糊，需要改进参数和权重，填表指导应更清楚完整。

DILI的基本治疗原则是：①及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；②应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；③根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗,药物包括水飞蓟素、N一乙酰半胱氨酸(NAC)、糖皮质激素、双环醇和甘草酸制剂等，④急性肝衰竭／亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

急性DILI患者大多预后良好，但是也可以出现肝衰竭而导致死亡。慢性DILl的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。胆汁淤积型DILl一般在停药3个月一3年恢复；少数患者病情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良。

小结：

DILI诊断没有金标准，是排他性诊断。可以根据RUCAM评分系统进行诊断。大多数（95%）引起药物性肝损伤的药物不具有剂量依赖性，具有不可预测性，决定因素为机体对药物的反应，也可以说是由遗传因素决定的，但是也要关注一些危险因素：年龄，女性，慢性病等等。一般发生药物性肝损伤与用药存在时间关系，常发生于用药后数周或数月，但不与时间呈线性关系。药物性肝损伤大多数是急性的，也有少部分是慢性的，临床上可无任何不适，也可以有慢性肝炎的表现，甚至可以出现肝硬化及腹水等。  

临床上比较常见的引起DILI的药物：国内报道第一位目前是传统中药，在欧美国家对乙酰氨基酚是目前引起急性肝功能衰竭的重要原因，临床特点是48-72小时就可以出现肝衰竭，常伴有肾衰竭，如果因为某种原因禁食，特别是48小时未摄入碳水化合物的情况下使用对乙酰氨基酚，更易出现DILI。常见的还有抗生素大环内酯类，四环素类，抗心律失常药物胺碘酮，抗结核药物，他汀类降脂药，格列酮类药物，丙戊酸等，很多药物停药后，经积极治疗，很快肝脏的生化指标下降明显，预后好。临床应用药物时务必注意多药联合使用时，肝毒性的加强。也提醒临床医师关注中草药对于肝脏的损伤。

人群对同一种药物的不良反应并不是一致的,根据反应的不同可将人群分为:“耐受者”、“适应者”和“易感者”。对于已确认的DILI患者,需密切观察,目的是判断其损伤是一过性的还是进展性的。每2～3d进行实验室复查并认真进行体格检查,以早期发现预测严重肝损伤的信号。临床医生应根据复查的结果,判定肝损伤正在改善还是恶化及其改变的快慢。需提醒的是,血清酶活性水平下降并不总是代表肝损伤正在恢复,有时反而意味着只剩下更少的肝细胞将酶释放到血液中,尤其是同时发现总胆红素和凝血酶原时间明显异常、出现肝性脑病、肾衰竭和代谢紊乱时。此时,转氨酶水平下降是一个不祥的信号。目前，全球将药物性肝损伤的严重程度分为6级:0级:无不良反应,为耐受者;1级:仅肝酶增高,大多数患者适应;2级:检测到肝细胞功能轻度丧失;3级:病情重,需住院;4级:急性肝衰竭;5级:死亡或需接受肝移植。

目前临床不规范用药较为普遍，医护人员和公众对DILl的认知和警惕性比较欠缺。另一方面，人群中普遍存在中草药无害及自然植物无毒的观念。据报道，能引起肝损伤的药物目前有1000多种，但是能够充分认识的也就几十种，因此作为临床医师，应充分了解药物性肝损伤的相关知识，认真阅读药物说明书，早期发现和诊断，及时停用药物，避免重复使用出现DILI的药物，对于预后至关重要。同时重在预防，有基础疾病或长期服用易导致DILI的药物时，务必进行肝脏功能监测直至治疗结束。这样才会在临床工作中尽量减少肝损伤的发生。