北京市朝阳区中医医院   薛松维

血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制药(ARNI) 是首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制药，代表药物是沙库巴曲缬沙坦片，要想搞清这个问题，还要先回顾一下心衰的分类、心衰的病理生理学进展。

一、心衰按LVEF分型如何

心衰的分型有许多种，比如充血性心衰和淤血性心衰、左侧心衰和右侧心衰、收缩性心衰和舒张性心衰等，近年沿用的是按左室射血分数（LVEF）来分型。2016年欧洲心脏病协会（ESC）将心衰分成如下三型：LVEF＜40%称为射血分数降低型心衰（HFrEF）、LVEF≥50%称为射血分数保留型心衰（HFpEF）、LVEF在40%—49%称为射血分数临界型心衰（HFmrEF），也称为射血分数中间值心衰。

美国心脏协会心衰指南是将LVEF≤40%定义为HFrEF， HFpEF定义为＞40%，而把其中41%—49%称作临界型的HFpEF， 也就是说没有将HFmrEF单独列出。我国2018版中国心衰指南中采用的是ESC心衰分类法。这种按心脏超声中LVEF值虽然简单明了，但其分类的准确性和临床意义尤其受到争议。

2019年《欧洲心脏杂志》刊发四十多位业内专家提出心衰是一种复杂的异质性很强的临床综合症，目前采用单一LVEF进行分类过于简单，有明显的局限性，应该在深入认识心衰疾病表型的基础上，建立基于病因学及发病机制等的分类方法。2020年中国《舒张性心力衰竭诊断和治疗专家共识》推荐重新回归收缩性心衰和舒张性心衰的分类方法，认为舒张性心衰较HFpEF更为准确。目前我们权且将这两种分类方法同时使用。

二、ARNI对HFrEF获益无可争议

心衰治疗的每一次进步都是与对心衰病理生理学认识的发展有关。很久以前，认识的心衰是由心肌收缩力减弱引起，因此临床上使用的是正性肌力药物，如以应用洋地黄为主；以后认识到心衰是心脏的前后负荷加重，更多的使用血管扩张药物、利尿药物治疗；进一步认识到心衰时交感神经系统（SNS）亢进，肾素-血管紧张素系统（RAAS）激活，血管活性物质增多，心肌过度代偿导致心衰加重，此时提倡ACEI/ARB与β受体阻滞药的“黄金搭档”；进一步研究发现RAAS会激活醛固酮-利钠钛系统（NPS），治疗由此发展为“黄金搭档”加醛固酮拮抗药螺内酯的“黄金三角”。上述研究说明神经内分泌过度激活是心衰病理生理机制的基础，SNS、RAAS和NPS这三个通道是导致心脏重构、心肌肥大、心肌纤维化、心肌凋亡的主要原因。

ARNI是脑啡肽酶抑制药和血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗药（ARB）的合剂，它既可以抑制脑啡肽酶对多种底物的降解，包括：心房利钠肽、脑钠肽（BNP）、C型利钠肽以及血管紧张素Ⅱ、缓激肽、P物质、肾上腺髓质素和内皮素-1等；又拮抗血管紧张素Ⅱ对心脏的不利影响。因此使得机体对心脏功能有利的物质，尤其是BNP能够持续存在，发挥其促进尿钠排泄、舒张血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用，通过改善心室重构，进而改善心脏功能。

2014年8月巴塞罗那ESC年会上美国德克萨斯西南大学Milton Packer 教授和苏格兰格拉苏哥大学John JV McMuray教授，公布了Paradigm-HF研究结果，Paradigm-HF试验的研究药物是首个ARNI类药物，即沙库巴曲缬沙坦（当时试验药品名称为LCZ696）。

由全球47个国家和地区1043个医疗中心参与的Paradigm-HF研究，共纳入8399例LVEF＜40%的射血分数降低性心衰患者，随机分配至沙库巴曲缬沙坦组4187例与依那普利组4212例，研究结果令人欣慰。据首席研究者美国Packer教授认为，ACEI可使心血管死亡风险降低15%，ARB可使心血管死亡风险降低18%，在此基础上ARNI可使心血管死亡风险再降低20%，因此ARNI较ACEI或ARB能够使慢性收缩性心衰病人心血管死亡率降低翻一倍。这一结果具里程碑意义，有专家形容它“犹如一声春雷”，它改变了未来心衰治疗的格局、开辟了心衰治疗的新纪元。

后续的多个临床研究都证明ARNI类药物对射血分数降低性心衰具有显著地治疗效果。如2018年在德国慕尼黑召开的ESC会议公布了德国Rolf Watcher和意大利Michele Senni等人的TRANSITION研究结果。这个试验为PARADIGM-HF研究提供了过渡性证据，这将支持医生为住院HErEF患者使用ARNI增强信心，通过优化对心衰患者的长期治疗，使其生存时间延长，并对生活质量的感觉更好。2019年发表在ACC的前瞻性、多中心、双盲、随机对照试验PIONEER-HF研究，这个研究对象是美国129个中心、881例射血分数＜40%的收缩性心衰患者，研究证明ARNI可以明显降低NT-proBNP、心衰患者死亡率、心衰再住院率和左心室辅助装置植入率。2019年ESC年会公布并在美国医学会杂志（JAMA）发表关于沙库巴曲缬沙坦评估结果，即PROVE-HF研究和EVALUATE-HF研究。研究显示ARNI对与HFrEF临床结果预后相关的生物标志物产生了积极影响，而且这些作用显著改善心脏结构和功能变化（即心脏重塑）。这两个研究都是临床Ⅳ期试验,证实了PARADIGM-HF研究的该药物可靠性和安全性。

但是ARNI取得了令人瞩目疗效的上述研究，其对象均是LVEF＜40%的HFrEF患者，那么ARNI对HFpEF的效果又如何呢？

三、ARNI对HFpEF效果值得期待

HFpEF或称舒张性心衰，仍是目前心衰治疗的世界性难题，尚无降低舒张性心衰病死率的药物。既往的研究表明，包括ACEI、ARB、螺内酯、β受体阻滞药、洋地黄类、硝酸酯类、伊伐布雷定、西地那非等，均不能改善舒张性心衰的预后。目前对其治疗主要原则是应用利尿剂控制液体潴留。如有高血压，应控制血压≤130/80mmHg，以及积极处理合并症如冠心病、糖尿病、心房颤动等。ARNI问世后这种状况能发生改变吗？

2018年3月ACC第67届年会，美国Tor Biering-Sorensen 医生发布了ARNI改善HFpEF患者的左心室心肌形变能力的结果，这是关于PARAMOUNT-HF研究的一部分。该分析纳入ARNI组60例、缬沙坦组75例，观察基线时及36周时的左心室心肌整体纵向应变和整体圆周应变的变化。结果显示沙库巴曲缬沙坦改善NT-proBNP水平、减少左心房体积及改善左心室心肌应变能力，尽管PARAMOUNT是Ⅱ期临床研究，但确实为HFpEF的治疗带来新的希望。

2019年9月在法国巴黎召开的ESC年会公布了著名的PARAGON-HF研究成果，结果有喜有忧，中国也有42家医疗中心参与了这项研究。这项研究未到达主要终点，对于射血分数≥45%的心衰患者：①沙库巴曲缬沙坦没有显著降低患者因心衰住院或因心血管病死亡发生率的这一主要复合终点；②但一些次要终点表明使用沙库巴曲缬沙坦仍有部分获益，同时能提高心衰患者的生活质量以及改善肾功能；③亚组分析结果显示对射血分数较低的患者和部分女性患者存在着潜在益处。PARAGON-HF研究公布以后，对这一结果不同的专家有不同的解读，有人认为沙库巴曲缬沙坦可能没有预先设想的那么好，对能否有效地治疗HFpEF有所顾虑；但也有一些专家认为ARNI在射血分数不同的心衰患者中获益不同，这是一种正常现象， HFpEF是一种临床异质性很大的疾病，病人的情况千差万别很难做到精准诊断，这也是非常有意义的发现，将会进一步推动我们对HFpEF的认识，将会促进我们在未来的临床研究方面做得更好一些。

2020年8月ESC年会线上重磅发表令人欣喜的PARALLAX-HF研究结果，2019年的PARAGON研究与2020年的PARALLAX研究虽然都是比较沙库巴曲缬沙坦和RAS抑制剂在HFpEF患者中的治疗效果，但是两者还是存在一定差异。首先在入组病例方面，前者纳入了LVEF≥45%的心衰人群，后者纳入了LVEF＞40%的心衰人

群，所以后者比前者适用对象更广泛，可适用更多的心衰患者。后者从一个崭新的角度探索了ARNI在HFpEF患者中的疗效，再一次证实了ARNI能显著降低心衰患者的NT-proBNP水平，并且能进一步降低心衰住院风险和延缓肾功能恶化，验证了PARAGON研究结论，给全射血分数的心衰治疗管理带来了诸多有意义的启示。

总之，上述多项高质量的临床研究显示ARNI（沙库巴曲缬沙坦）在抗全射血分数心衰中扮演了重要角色，它通过神经体液调节作用实现了器质性结构改变的逆转。脑啡肽酶主要负责内源性血管活性物质的降解，包括BNP等利钠钛，而应用脑啡肽酶抑制药可有效减少利钠钛的降解，当心衰患者机体内维持较高BNP水平时，即可更多地发挥其本身的生物学功能，如舒张血管平滑肌、抑制成纤维细胞活化及心肌纤维化、排钠利尿等功效，进而使心衰患者的心脏重构进程变缓，在其长期的作用后甚至可以出现心脏重构的逆转的效应。

最后，应用ARNI时提醒注意的是：1.沙库巴曲缬沙坦目前在中国获批的适应证为HFrEF，即收缩性心衰。随着证据越来越多，相信不久的将来其适应证会有所增加。2.ARNI会对心衰时BNP浓度产生影响，但可以用NT-proBNP作为判断病情和预后的标志物。3.应用时要同时监测血钾水平，特别要注意防止高钾血症。

可以期待的是，随着研究的不断进展，沙库巴曲缬沙坦适应证将向全射血分数谱心衰管理拓展，ARNI有望成为“全天候”的抗心衰明星，势必助力心血管死亡率拐点早日到来。