他汀类药物疗效与安全性 5 点小结

2017-07-30  池州市人民医院临床药学室  周曙华   心血管时间

根据世界卫生组织（WHO）的数据，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是全球死亡的主要原因。他汀类药物治疗可降低患有 ASCVD 或高风险患者主要的心血管不良事件发生率。

但他汀类药物具有横纹肌溶解症、肝毒性等罕见副作用，并与糖尿病和出血性卒中的发病率增加有关。对他汀类药物不耐受的证据是观察性研究，而不是从随机临床试验的主要不良事件。然而，有些文献中介绍了他汀类药物不耐受是常见问题，甚至弊大于利，那事实真的是这样吗？

柳叶刀的一篇文章 Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy[1]，客观分析了他汀类药物的疗效和安全性问题。

1. 他汀类药物治疗可降低 ASCVD 患者或有风险的患者的主要不良心血管事件（心肌梗死，中风和死亡）和全因死亡率

在 27 项随机试验和 174,000 名参与者的荟萃分析中[2]，对于使用他汀类药物治疗， LDL-C 每降低 40 mg/dL，主要不良心血管事件的相对风险降低约 20%~25%，全因死亡率减少 10%。全因死亡率的降低主要是由于冠状动脉疾病（相对减少 20%）和其他心脏原因（相对减少 10%）造成的死亡人数减少所致。

2. 他汀类药物治疗与肌肉损伤的风险相关，在大多数情况下可逆

他汀类药物治疗肌肉损伤的绝对风险（定义为同时出现肌酸激酶水平升高和肌肉症状）略有增加，估计每年每 10,000 名患者中会有一例。横纹肌溶解的风险更小，每年 100,000 例患者约 2~3 例。他汀类药物诱导的肌肉损伤病例在停用他汀类药物后肌肉疼痛完全缓解，无死亡，只有 13% 需要横纹肌溶解患者住院治疗[3]。

3. 他汀类药物治疗与罕见的肝毒性事件有关，在大多数情况下可逆

在 3% 的他汀类药物治疗患者中可见轻度无症状的转氨酶升高，而药物诱导的肝损伤的总体风险（不清楚是否因果）估计为每年 1/100,000，急性肝衰竭的风险为每年 1/1,000,000。在 22 例患有他汀类肝损伤的患者中，9 例住院，4 例发生肝功能衰竭，4 例发生慢性肝损伤（其中 3 例为肝损伤自身免疫表型），1 例死亡[4]。

4. 他汀类药物治疗可能导致新发糖尿病，但即使在糖尿病的情况下, 主要不良心血管事件的风险仍然较低

他汀类药物以剂量依赖性方式增加 2 型糖尿病的风险，患有糖尿病预先存在的危险因素的患者的糖尿病风险较高，如肥胖，前期糖尿病和代谢综合征的特征[5]。 在 JUPITER（Crestor 20 mg 与安慰剂对照预防心血管事件）中，他汀类药物治疗将糖尿病诊断的平均时间加快了 5.4 周。与他汀类药物（并保持他汀类药物治疗）相比，发生糖尿病的患者与并没有服用他汀类药物发生糖尿病相比，主要心血管事件相对风险降低约 45%。

5. 他汀类药物治疗与出血性卒中风险增加有关，但降低卒中的总体风险，并不会增加卒中患者的死亡率

他汀类药物增加出血性中风的风险，每年 10,000 例患者的绝对风险超过一至二次出血性卒中。与糖尿病相似，出血性卒中的发病率增加。他汀类药物治疗不会增加卒中患者的死亡率。他汀类药物治疗降低了首次或复发性卒中的总体风险，尽管出血性卒中发生率小幅上升，卒中风险降低的净收益仍然存在[6]。

小结：客观地说，他汀类药物的治疗减少心血管事件的益处超过了不良事件的风险，这些不良事件的风险绝大多数是可逆的。然而，每个患者都应该根据他/她的个人价值观、经济状况和健康状况来衡量风险/收益比。启动他汀类药物治疗应是临床医师和患者之间的共同决策。临床医生应为患有 ASCVD 或有风险的患者提供他汀类药物治疗，并客观地与他们分享安全性和有效性数据。

对于他汀类的副作用的处理，有如下建议：

1. 肌肉疼痛和损伤

仅有血CK升高而不伴肌痛或肌无力等其他肌损伤证据的并非他汀所致及损伤，而出现肌无力或肌痛时，即便 CK 正常也提示他汀诱发了肌损伤。如果发生或高度怀疑肌炎或发生横纹肌溶解，应立即停用他汀。其它情况应根据疼痛、CK 及服药情况来慎重考虑是否减少剂量或暂时停药。

2. 肝损伤

他汀治疗前后应检测肝酶，若正常应 4~8 周复查肝功能，可逐步调整为 6~12 个月复查一次。

出现轻度的肝酶升高，小于正常值上限 3 倍，患者可继续服用他汀，部分患者升高的 ALT 可能会自行下降。若出现 AST 或 ALT 超过 3 倍正常上限值，应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。

3. 新发糖尿病

使用他汀后，患者新发糖尿病，对于需要他汀治疗的非老年人群来说，无需更改他汀的治疗方案。但对于老年人群来说，需要监测血糖的变化，若他汀对血糖不利影响较大，可考虑调整他汀的治疗方案。

4. 认知功能障碍和神经系统损害

他汀与认知功能障碍和神经系统损害之间的因果关系并不十分确定，对于个别患者来说，若能确定认知功能障碍或神经系统损害没有其他原因，在仔细考虑获益风险比之后，决定是否停用他汀。