Lp(a) 检测方法标准化帮助准确评估 ASCVD 残留风险

2017-07-26 心血管时间

据 2017 年 6 月发布的《中国心血管病报告 2016》显示，目前心血管疾病（CVD）死亡占居民疾病死亡构成的 40% 以上，位居我国城乡居民总死亡原因的首位，且其患病率及死亡率仍处于上升阶段 ^[1] 。其中，动脉粥样硬化是 CVD 的最主要病因，也是全球第一位死因，为我国卫生医疗带来了极大压力。作为导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要危险因素之一，血脂异常的防治是降低 ASCVD 风险的关键。2016 年中国新版《成人血脂异常防治指南》正式发布，呼吁临床关注血脂，有效预防 ASCVD。

日前，在西安举办的「2017 中国医师协会检验医师年会」上，首都医科大学附属北京安贞医院/北京市心肺血管疾病研究所王绿娅教授就血脂管理在 ASCVD 中的应用及治疗新进展进行了深入分享与探讨，并阐释了新兴危险因素脂蛋白（a）（Lp(a)）的临床应用价值。

王绿娅教授指出：「血脂检测是 ASCVD 风险评估的关键。在血脂七项检测中，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）增高可提升 ASCVD 发生风险；但其它心血管疾病残留风险也不容忽视，即使 LDL-C 达标，血压和血糖控制良好，但心血管疾病的发病和风险事件依然存在。即使多种危险因素在同时治疗，残留风险也不能消除。其中 Lp(a) 是 ASCVD 显著的、独立的残留风险因素，对于提高 ASCVD 风险评估准确率、改善患者诊疗具有重要意义。」

Lp(a) 是预测 ASCVD 残留风险的显著因素

Lp(a) 最早于 1963 年由挪威遗传学家 Kare Berg 在人血浆中发现，其蛋白颗粒的结构类似于低密度脂蛋白（LDL），但含有独特的载脂蛋白（a）。目前对于 Lp(a) 生理作用的研究尚缺乏充足证据，但其致病机制已被广泛认可，即促炎、促动脉硬化作用和促血栓抗纤维溶解 。

已有多项研究证实 Lp(a) 是 ASCVD 残留风险因素。2017 年在《美国心脏病学杂志》（JACC）发表的一篇有关 Lp(a) 的综述对此进行了详细阐述。根据哥本哈根一项心脏流行病学研究对 9,330 个样本进行的 10 年随访发现，Lp(a) 与心肌梗死（MI）风险、多支病变呈正相关，是 MI 的独立危险因子，可预测预后的好坏，以及评估是否需要溶栓治疗。

JUPITER 研究是一项探讨强效他汀治疗降心血管事件的随机对照临床试验，共纳入 17,802 人。该研究的后续分析发现，接受他汀治疗前基线 Lp(a) 水平高的个体，与具有正常 Lp(a) 水平的个体相比，心血管疾病风险升高。Lp(a) 是残留风险的重要决定因素，在识别无症状个体 CVD 风险有潜在用途。

LIPID 研究是一项探讨他汀治疗冠心病的随访随机对照试验，其延长研究评估了 7,863 例患者的基线血浆 Lp(a) 水平。研究同样发现，基线 Lp(a) 与未来心血管事件有关，当 Lp(a) 水平处于 Lp(a) 最高四分位的上限（即＞50 mg/dL）时，发生后续事件的风险高，因此提出将 Lp(a)＞50 mg/dL 作为强大临界值。值得注意的是，不同人种的 Lp(a) 临界值可能不同，有研究提示我国人群 Lp(a) 切分值低于高加索人种，可能是 20 mg/dL。

流行病学也支持将 Lp(a) 作为重新评估风险的指标，一项对 826 名患者进行 15 年前瞻性随访研究发现：被 Framingham 危险评分模型和 Reynolds 危险评分归为中等危险的患者中，根据 Lp(a) 水平，约 39% 中危险组应进行重新分层。

此外，Lp(a) 升高是急性脑梗复发事件的危险因素。柏林 C&S 研究对 250 名急性缺血性脑卒中患者进行了 12 个月随访并测定 Lp(a) 水平。在 157 名 Lp(a) 水平正常的患者中，有 11 名（7%）在中位时间 161 天发生心脑血管事件，而在 93 名 Lp(a) 水平升高的患者中，15 名（16%）在 48 天的中位时间发生事件。研究表明，Lp(a) 水平升高的患者复发事件风险显着升高。研究还提示血清 Lp(a) 升高与脑卒中发病呈正相关，是卒中事件复发的独立危险因素。因此，Lp(a) 升高被认为是一个明确的危险因素，可为临床诊断和鉴别诊断提供有力的依据。

2016 年《柳叶刀》（Lancet）上发表的一项前瞻性队列研究发现，Lp(a) 是家族性高胆固醇血症（FH）的独立危险因素。FH 患者中有 1/4 的患者 Lp(a) 水平升高，如果 Lp(a) 水平大于 50 mg/dL 要高度怀疑是否是 FH。研究建议所有临床诊断明确的 FH 患者均应检测 Lp(a)，以识别心梗风险。现有数据提示我国 FH 患者中 Lp(a) 升高的比例高于国外，且 Lp(a) 升高与 FH 患者冠心病严重程度相关。

王绿娅教授指出：「众多研究均表明了 Lp(a) 在预测 ASCVD 残留风险中的重要作用。为了给临床提供治疗的策略，已有很多心血管相关指南推荐将 Lp(a) 作为筛查指标。」欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）推荐以下人群应该至少接受一次 Lp(a) 检测：有心脏病和中风历史者； FH 患者；有心血管疾病及 Lp(a) 升高家族史者；有反复心脏病史，长期服用他汀者等。此外，随着 Lp(a) 检测临床应用的正规化，EAS 在 2012 年发布的《Lp(a) 筛查管理临床手册》帮助医生正确应用和管理 Lp(a)。

Lp(a) 检测方法标准化 改善心血管疾病风险评估

受个体遗传基因的影响，Lp(a) 呈现相对分子量大小不均一的多态性 。Lp(a) 早期采用的方法是检测每单位体积的质量（即 mg/dL），用这种质量结果评估患者心血管疾病风险可能导致错误分层。美国一项调查也证实了这点，在易患冠心病的高危人群中仅有 37% 的人 Lp(a) 水平增高，而在低危人群中也有 14% 的人 Lp(a) 水平增高 。因此，质量检测会造成检测值偏差，影响风险评估，该方法不能为临床医生提供评估个体心血管疾病风险的正确值。 

EAS 和美国心肺血液研究所（NHLBI）一致推荐用摩尔浓度（即 nmol/L）来表达 Lp(a) 颗粒数，替代 mg/dL 质量浓度，新的方法应可溯源至 IFCC/WHO（国际临床化学学会/世界卫生组织）的参考物质 SRM 2B，可正确评估心血管疾病风险。同时指出，Lp(a) 水平在 75 nmol/L 以上的个体，提示心血管患病风险上升。

目前，Lp(a) 标准化的难点是 apo(a) 大小的多态性。因不同校准品中 apo(a) 大小随机，故其不能代表所有待测标本中 apo(a) 颗粒的大小；同时也会影响与抗原决定簇结合的抗体的反应性，导致检测标本中的 apo(a) 结果过高或过低。

王绿娅教授表示：「过去受到检测技术及用药的限制，很多临床医生不看好 Lp(a) 这个新兴的检测指标，导致 Lp(a) 临床应用研究受到很大的限制。但近十年来，标准化检测方法已经出现，使得 Lp(a) 可以得到更精准和更科学的检测 。」

罗氏诊断 Tina-quant®Lp(a) 二代试剂盒是首个遵循 EAS 指南、采用 nmol/L 标准化单位的产品，溯源至 IFCC/WHO SRM2B 参考物质及 ELISA 参考方法，采用颗粒增强免疫比浊法，该方法可准确检测 Lp(a) 微粒数量而非质量单位，可以提供不受多态性影响的可靠检测结果，帮助临床医生更准确地评估 CVD 疾病风险。

参考文献 

[1] 陈伟伟，高润霖，刘力生，等.《中国心血管病报告 2016》概要. 中国循环杂志，2017，32:521-529.