北京市朝阳区中医医院 薛松维
心力衰竭(Heart Failure,HF)或称心功能不全(Cardiac Insufficiency),是泛指心脏在有适量静脉回流血量(前负荷)的情况下,不能维持足够的排血量,以致组织血液灌注量减少,造成肺循环和(或)体循环动脉系统缺血、静脉系统淤血的一种病理状态。慢性心衰的治疗被认为是21世纪心血管领域需要攻克的最后战场之一。说心衰的预后相当于恶性肿瘤也不为过,它是一种进行性恶化性疾病,其5年死亡率与恶性肿瘤相当(超过50%)。2018年慢性心衰领域出现了许多新的进展,那么“ 新”在哪里呢?听我一一道来。
一、 慢性心衰的新分类
慢性心衰分类一直都是延续1928年美国纽约心脏病学会(NYHA)的心功能分级标准,其主要是根据体力活动受限程度而定。美国心脏病协会(AHA)分别在1973年及1994年对此进行了修订,增加了客观评定的分级标准,根据心电图、运动试验、X射线和超声心动图等客观检查作出分级。Ⅰ级(心功能代偿期、无心衰表现):病人患有心脏病但体力活动不受限制。日常活动不引起疲乏、心悸、呼吸困难、心绞痛等症状。Ⅱ级(轻度心衰):体力活动轻度受限。休息时无自觉症状,一般活动可出现上述症状,休息后很快缓解。Ⅲ级(中度心衰):体力活动明显受限。休息时无症状,轻于平时一般活动即引起上述症状,休息较长时间后方可缓解。Ⅳ级(重度心衰):不能从事任何
体力活动。休息时亦有心衰症状,体力活动后加重。Ⅳa级指患者可以半卧位或在室内床边缓慢行走,并且不需要持续静脉使用血管活性药物。Ⅳb级是指不能下床活动,病人需要持续静脉给药支持 。
近年来国内外心衰指南关于慢性心衰的分类是根据左心室射血分数(LVEF)水平将心衰分为两大类:其一是射血分数降低性心衰(HFrEF),也称为收缩性心衰;其二是射血分数正常性心衰(HFnEF),也称射血分数保留性心衰(HFpEF),曾经也称之为舒张性心衰。通常认为两者的LVEF水平的分界线是45%。2014年中国心衰指南中,HFrEF是指LVEF≤40%的患者,HFpEF是指LVEF≥50%的患者,LVEF在41%-49%范围属于灰色区域。
关于舒张性心衰的提法国际国内均有不同的意见。这是因为:第一,心室舒张功能不全对心衰发生的机制尚不完全清楚;第二,舒张性心衰的诊断标准不统一,临床上很难准确评估心室舒张功能;第三,舒张性心衰是否能独立存在尚不肯定。多数专家认为,心衰发生的过程是连续性的,可能会从舒张性功能受损进一步发展为收缩功能不全,即由HFnEF或 HFpEF发展为HFrEF。这里的问题是舒张性心衰和收缩性心衰是心衰的两个先后阶段,还是舒张性心衰可以独立成章?也就是说LVEF虽然正常,但是否还有其他机制可引起心衰吗?由于这一问题尚无结论,2005年ESC、ACC、AHA及2010年8月中国《射血分数正常心力衰竭诊治的中国专家共识》均放弃了舒张性心衰的提法,改为称射血分数正常性心衰或射血分数保留性心衰。
基于心衰的发生发展具有不同阶段的特征,早在2005年ACC和AHA在《成人慢性心力衰竭诊疗指南的临床应用》中,就首次将心衰患者分为以下四个阶段,即前心衰阶段(A期)、前临床心衰阶段(B期)、临床心衰阶段(C期)、难治性终末期心衰阶段(D期)(见表1)。
表1 美国心脏病慢性心衰的分期(ACC/AHA,2005)
A期 有心衰危险因素、无症状、无心脏结构性改变
B期 以上+无症状、有心脏结构性改变
C期 以上+有症状、或心衰发作病史
D期 指终末期心衰,常反复发作住院 需静脉用药、机械辅助和心脏移植
这种分法不同于以往的NYHA心功能分级。但那时我们并不完全理解这种分期的积极意义,多认为既然A期和B期并没有心衰,为什么还将其列入心衰系列呢?直到 2014年2月《中国心衰诊断和治疗指南2014》的发表,这种以预防为主的新分类思路逐渐引起国内医生的注重。因为心衰是一种慢性、自发进展性疾病,很难根治,但可以预防。这种新的关于心衰阶段性分期的方法体现了重在预防的观念,其中最为重要的是:预防患者从A期进展到B期,即从预防或终止各项高危因素入手避免发生结构性心脏病;预防从B期进展到C期,即为患者出现了结构性心脏病也应最大限度的保护心脏,避免发生心衰的症状体征。至于从C期发展到D期,即虽然难治性终末期心衰阶段,后果可想而知。因此我们的防治心衰的重点应该放在A期、B期阶段,
这种分类方法的积极意义是使心衰的诊治和预防关口前移,让人们更加重视心衰前期的治疗管理。
关于NYHA心功能分级与心衰四个阶段的分期两者的对应关系,2013年美国ACC/AHA心衰指南对此进行了表达(见表2)。其中心衰A期肯定没有NYHA心衰分级,即我们通常所说的心功能0级;心衰B期为NYHAⅠ级;心衰C期比较复杂,可以是NYHA分级的Ⅰ级-Ⅳa级;心衰D期指的是NYHA心功能分级Ⅳb级。
表2 心衰分期与NYHA心功能分级的对应关系
阶段划分(分期) | NYHA心功能分级 |
A | 无 |
B | Ⅰ |
C | Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳa |
D | Ⅳb |
二、慢性心衰治疗的新状况
流行病学调查显示,中国每年新发心衰患者约50万例。2015年10月长城心血管会公布了中国最大规模前瞻性心衰登记(China HF)研究,由中国医学科学院阜外心血管病医院主持,共纳入国内110家临床中心的8516例患者,平均年龄66岁,男性占54.5%。其中左室射血分数(LVEF)≤40%的患者占37.5%,LVEF在40%-50%的患者占20.5%,LVEF>50%的占42%。主要合并症是高血压(54.6%)、冠心病(49.4%);慢性心衰急性发作的主要诱因是感染(45.9%),其余为过度劳累(26.0%)、心肌缺血(23.1%)。其他还有心室容量负荷过重、常规药物减量或停药、急性心律失常、血压升高等。关于心衰用药方面的问题是,本应该充分使用的药物不到位,剂量也偏低。例如血管紧张素转换酶抑制药(ACEI)使用率为30.1%,血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(ARB)为24.6%。我国住院心衰患者病死率5.3%。另一项上海瑞金医院主持的ATTEND研究显示我国高血压伴糖尿病的住院心衰病死率是7.7%。从上述资料(China HF研究),我们可以看出现阶段中国心衰治疗的现状有以下几个特点:
1.中国心衰患者的年龄偏低。2015年欧洲心脏病学会(ESC)心衰年会发布了日本慢性心衰注册研究(CHART 1和CHART 2),共入选4682例NYHAⅡ-Ⅳ级心衰住院患者,平均年龄68.9岁及69.7岁。China HF研究资料显示我国心衰住院病人平均年龄为66岁,明显低于美日欧国家,这可能与我国对心衰患者的危险因素控制较差、心衰诊断不及时及心衰患者药物依从性不佳等因素有关,这些因素导致心衰患者过早发病。
2. 中国心衰的诱因以感染为主。图1 心衰急性发作的主要诱因(China HF2014)(略)
3.中国医生执行指南的力度差。指南中反复提倡的有足够循证医学证据的抗心衰药物使用明显不足。中国心衰研究结果同时指出,当前有循证医学证据的心衰药物在我国心衰患者的使用率较低。
4.我国射血分数保留性心衰并不少见,明显高于日本、韩国、美国、欧洲的心衰登记研
三、慢性心衰治疗的新理念
发表于《中华心血管病杂志》2014年2月的《中国心衰诊断和治疗指南2014》也完全接受了这种分类方法。该文提出慢性心衰的治疗自20世纪90年代以来已有重大的转变:从旨在改善短期血液动力学状态转变为长期的 修复性策略,以改变衰竭心脏的生物学性质;从采用强心、利尿、扩血管药物转变为神经内分泌抑制剂,并积极应用非药物的器械治疗。心衰的治疗目标不仅是改善症状、提高生活质量,更重要的是针对心肌重构的机制,防止和延缓心肌重构的发展,从而降低心衰的病死率和住院率。
(一)完成从“金搭档”到“金三角”的转变
2007年中国版《心衰治疗指南》对慢性心衰的前三位用药分别是利尿药、ACEI、β受体阻滞药。
这三种药物当时都是Ⅰ类证据A级推荐,而醛固酮拮抗药排在第五位,属于Ⅰ类证据B级推荐。因此,那个阶段慢性心衰治疗的基石是ACEI与β受体阻滞药组成的“黄金搭档”。而到了2013年美国版《心衰治疗指南》及2014年中国版《心衰治疗指南》时对慢性心衰的前三位用药分别是ACEI、β受体阻滞药、醛固酮拮抗药,三种药物都是Ⅰ类证据A级推荐。
对ARB类的适应证,基本与ACEI相同,推荐用于不能耐受ACEI的患者,也可用于经利尿药、ACEI、β受体阻滞药治疗后临床状况改善仍不满意,又不能耐受醛固酮拮抗药的有症状心衰患者。
对于利尿药虽然列在慢性心衰药物治疗的第一位,但是它属于Ⅰ类证据C级推荐。对于有液体潴留的心衰患者,利尿药是唯一能充分控制和有效消除液体潴留的药物,是慢性心衰标准治疗中必不可少的组成部分,但单用利尿药治疗并不能维持长期的临床稳定,因此它不属于治疗的基石之一。
(二)螺内酯是治疗慢性心衰的良药
2013年美国版及2014年中国版《慢性心衰治疗指南》均提升了醛固酮拮抗药的推荐级别,由此变成慢性心衰治疗基石的“金三角”。醛固酮拮抗药是继β受体阻滞药后又一个获得证实能显著降低心脏性猝死率并能长期使用的药物,这一有益作用,使此类药物终于成为可与ACEI、β受体阻滞药并驾齐驱的治疗心衰不可或缺的良药。
近年来对慢性心衰机制的研究逐渐深入。慢性心衰的发生发展是一个非常复杂的过程,有多种因素参与。大量研究显示,在心衰的发生发展过程中,神经、激素系统长期过度增强是慢性心衰进行性恶化的一个重要原因。调整交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是治疗心衰的关键。长期以来,由于认为ACEI在慢性心衰治疗中能使醛固酮的水平减少,使得醛固酮拮抗药在治疗心衰中的重要意义受到忽视。近来,大量基础研究和大型循证医学研究证明慢性心衰时存在着明显的“醛固酮逃逸”现象。
所谓“醛固酮逃逸”是如何发生的 ?在心力衰竭发生时由于 RAAS被激活,产生大量的血管紧张素Ⅱ,在血管紧张素ⅡⅠ型受体(AT1)介导下刺激肾上腺皮质球状带分泌大量的醛固酮,加之心衰时肝脏淤血,肝功能对醛固酮的降解作用减弱,致使体内醛固酮水平显著高于正常数十倍之多,其升高程度与心力衰竭严重程度成正比。大量循征医学证明ACEI可抑制RAAS,抑制血管紧张素Ⅱ的形成,从而可减少醛固酮的分泌。但结果并非如此,ACEI对醛固酮的抑制是暂时的,长期应用对醛固酮抑制作用较弱。对抗“醛固酮逃逸现象”的有效办法是使用螺内酯。这就决定了在慢性心衰治疗方案中醛固酮拮抗药具有不可替代的作用,螺内酯是醛固酮拮抗药的代表药物,是继ACEI和β受体阻滞药后,第三个能降低慢性心衰病人死亡率的药物
(三)β受体阻滞药剂量的“向上滴定”疗法
β受体阻滞药是慢性心衰治疗又一重要药物,现有的国际国内指南均列为Ⅰ类证据A级推荐,但也是目前临床使用最不尽人意的药物。
现实情况是β受体阻滞药治疗心衰远远不到位。多数医生对β受体阻滞药作用机制和临床风险及获益的理解有明显偏差,过分强调传统观念中对其负性肌力作用的认识误区。这也难怪,β受体阻滞药是一种很强的负性肌力药,以往一直被禁用于心衰治疗。我们要缩小临床应用与指南推荐的差距要从β受体阻滞药的充分正规的使用入手。
慢性心衰时持续过度激活的肾上腺素能受体通路对心脏产生非常有害的影响。衰竭的心脏使去甲肾上腺素的浓度增高,并且长期激活,从而介导了心肌细胞重构。而肾上腺素能β1受体信号致病性明显大于β2及α1受体,这是应用β受体阻滞药治疗慢性心衰的根本理论基础。 临床试验表明β受体阻滞药治疗初期,其对心功能有明显抑制作用,使LVEF降低。但长期β受体阻滞药治疗(>3个月时),则一致产生改善心功能的效果,LVEF增加;治疗4-12个月,能降低心室肌重和容量、改善心室形状;上述结果提示β受体阻滞药可使心肌重构延缓甚至逆转。这种急性药理作用和长期治疗产生的截然不同效应,被认为是β受体阻滞药具有改善内源性心肌功能的“生物学效应”。β受体阻滞药之所以能从心衰的禁忌药转而成为心衰常规治疗最基本的一部分,就是因为走出了“短期”“药理学”治疗的误区,而发挥了长期治疗的“生物学”效应。这是药物产生生物学效应的典型范例。
慢性心衰时如何正确使用β受体阻滞药?就是要从小剂量开始,用滴定的方法逐渐上调剂量,
起始剂量一般为目标剂量的八分之一,每隔2-4周根据治疗反应上调一次剂量。推荐应用美托洛尔缓释片、
比索洛尔、卡维地洛,这3种药物均有改善心力衰竭患者预后的证据。绝大多数临床研究均采用美托洛尔缓释片(琥珀酸美托洛尔),该药较美托洛尔平片(酒石酸美托洛尔)证据更充足,但治疗初期可用酒石酸美托洛尔过渡。(见表3)
表3 慢性射血分数降低性心衰β受体阻滞药及其用量
药物名称 | 初始剂量 | 目标剂量 |
琥珀酸美托洛尔(缓释片) | 每次11.875-23.75mg每日1次 | 每次142.5-190mg 每日1次 |
比索洛尔 | 每次1.25mg, 每日1次 | 每次10mg 每日1次 |
卡维地洛 | 每次3.125-6.25mg 每日2次 | 每次25-50mg 每日2次 |
酒石酸美托洛尔(平片) | 每次6.25mg 每日2-3次 | 每次 50mg 每日2-3次 |
在药物“向上滴定”期间,应密切观察患者生命体征、呼吸困难程度及淤血水肿的症状及体征变化、每日应记录患者体重及出入量。患者如有液体潴留,必须同时使用利尿药,预防β受体阻滞药治疗初期液体潴留恶化。一旦出现体重增加即应加大利尿药剂量,直至恢复治疗前体重后再继续加量。如在较低剂量治疗时出现不良反应,可延迟滴定上调法,直至不良反应消失。在慢性心力衰竭失代偿期,也可继续使用β受体阻滞药,应根据患者病情减少剂量,一旦发生患者严重低血压及休克状态,此时应停用,但在出院前应再次启动β受体阻滞药治疗。即使β受体阻滞药未能改善症状,仍应长期治疗。突然停用β受体阻滞剂会导致病情恶化。
静息心率是评估心脏β受体有效阻滞的指标之一,通常患者心率降至55-60次/分的剂量为β受体阻滞药应用的目标剂量或最大可耐受剂量。中国人群个体差异很大,每个人对β受体阻滞药的治疗反应各不相同,因此β受体阻滞药的临床应用应提倡个体化的原则。
(四)慢性心衰规范化治疗推荐的新五步
2014年中国版《心衰指南》推荐对慢性心衰要进行规范化治疗,建议对NYHA分级Ⅱ-Ⅳ级者药物治疗流程分五个步骤:1,伴液体滞留的患者先应用利尿药;2,继以ACEI或β受体阻滞药;3,并尽快使两药联用,形成“金搭档”;4,无禁忌证者可再加用醛固酮拮抗药,形成“金三角”。“金三角”的出现是慢性心衰治疗的极大进步,但是这三药合用会增加治疗的风险。比如三药都有降压作用,ACEI和螺内酯对血钾、对肌酐的影响都有使不良反应叠加的作用。因此应从小剂量开始逐渐增加,也可采用三种药在不同时间段给药的方法,以减少不良反应的发生;5,如果这三种药已达循证剂量,患者仍有较明显的心衰症状或心率控制不够满意,可再加用伊伐布雷定。
(五)慢性心衰“药物清单”
对诸多慢性心衰治疗药物根据对预后的影响,既对病人的总体收益可以分为以下三大类:
1,可改善预后的药物。适用于所有慢性收缩性心衰的心功能Ⅱ-Ⅳ级患者:① CEI(Ⅰ类证据、A级推荐);②β受体阻滞药(Ⅰ类证据、A级推荐);③醛固酮拮抗药(Ⅰ类证据、A级推荐);④ARB(Ⅰ类证据、A级推荐);⑤伊伐布雷定:用来降低心衰再住院率(Ⅱa类证据、B级推荐),替代用于不能耐受β受体阻滞药的患者(Ⅱb类证据、C级推荐)。
2,可改善症状的药物。推荐应用于所有慢性收缩性心衰的心功能Ⅱ-Ⅳ级患者:①利尿药(Ⅰ类证据、C级推荐),对慢性心衰病死率和发病率的影响并未做过临床研究,但可以减轻气促和水肿,推荐用于有心衰症状和体征,尤其伴显著液体滞留的患者;②地高辛(Ⅱa类证据、B级推荐)。
3,可能有害而不予推荐的药物。①噻唑烷类降糖药,此类药物可使心衰恶化;②大多数钙拮抗药,因其具有负性肌力作用,并使心率增快,可使心衰恶化,但氨氯地平和非洛地平除外,必要时可使用;③非甾体类抗炎药和COX-2抑制药,因其可致水钠潴留,并损害肾功能,以致使心衰恶化;④在ACEI和醛固酮拮抗药合用基础上,如加用ARB会增加高血钾及肾功能损害风险。
(六)BNP和NT-proBNP是指导治疗还是助力治疗
心衰生物标志物BNP是指B型利钠肽。其理论出现最早可以追溯1956年,亨利·巴莱塞特(Henry Baleset)研究发现心房扩张可以促进尿钠排泄,认为其中除了神经因素外还存在有体液因素参与。1988年日本学者Sudoh从猪的大脑中提取出一种类似于心房利钠多肽(ANP)的尿钠肽,将其命名为脑钠肽(BNP)。1995年Hunt报道了NT-proBNP的实验室测定。2000年11月,BNP率先经过FDA批准,作为心衰的一项辅助检查方法。NT-proBNP 是指N末端B型利钠肽前体,其临床应用价值与BNP相似。二者都是在心脏受到压力负荷作用下释放产物,其水平可用来反映心肌功能和损害程度,与心衰严重程度相关。2002年FDA批准了罗氏公司研发的NT-proBNP上市,随后BNP和NT-proBNP作为心衰诊断指标,分别于2005年及2007年写入ESC/AHA心衰防治指南与中国心衰诊疗指南。
2009年公布的TIME-CHF研究旨在评估以BNP水平指导治疗对心力衰竭患者预后是否有不同影响,该研究实验为阴性结果。该研究共纳入慢性心衰患者499例,随机分为两组,分别为BNP指导治疗组与临床症状指导治疗组,整个研究随访共18个月。前6个月时两组患者呼吸困难症状均有所改善且BNP水平显著降低,但两组间无显著差异。结果:①在BNP指导治疗组中,与60-74岁比较,年龄≥75岁患者获益不明显;②与症状指导治疗组相比,BNP指导治疗组不能更多的改善主要终点事件:无住院事件存活率(40%对41%)、总存活率(78%对84%);③两组患者发生至少1次严重不良事件的人数相似;④BNP指导治疗组较症状指导治疗组的低血压和肾脏衰竭发生率较高。结论:根据BNP水平的变化指导心力衰竭治疗的价值尚有待进一步研究,特别是用BNP指导治疗的方式不能显著改善高龄患者心力衰竭预后。
2013年STOP-HP研究则提示由BNP指导治疗可减少心衰发生,并改善左室重构,次要终点主要心血管事件发生率显著降低,或呈降低趋势。基层医生应用BNP指导治疗可能对心衰患者有益。
BNP的半衰期仅20分钟,而NT-proBNP半衰期长达60-120分钟,且血液中NT-proBNP含量约为BNP的16-20倍。同时,NT-proBNP在个体内变异小,在血清与血浆中稳定性良好,室温下可稳定3天以上,因此,NT-proBNP更易于检测、更灵敏,是临床上更为理想的心衰标志物。
2013年美国ACC/AHA心衰指南推荐NT-proBNP用于院外门诊患者和急性心衰患者的动态监测。近年来,BNP和NT-proBNP,在急慢性心衰患者临床诊断、危险分层、预后评估和疗效监测方面的应用日益广泛。2014版《中国心力衰竭诊断和治疗指南》建议应根据年龄和肾功能进行分层:NT-proBNP浓度在50岁以下>450pg/mL、在50-75岁>900pg/mL、在75岁以上>1800pg/mL、在肾功能不全时>1200pg/ml作为确认心衰的“门坎”。心衰时NT-proBNP如持续>5000pg/mL预示患者预后差, 如 >10000pg/mL表明为严重的心衰,需入院严密监测。中国医师协会心力衰竭专业委员会专家认为:NT-proBNP检测除了可协助急性心衰诊断,通过连续监测心衰患者住院期间的NT-proBNP变化,还可反映患者的治疗效果和预后。治疗后,如NT-proBNP水平显著升高、居高不下或降幅小于30%,预示着患者治疗效果不佳,心衰再住院和死亡风险增加;而当NT-proBNP维持在低水平、或降幅大于30%时,则表示患者治疗效果和预后良好。
毫无疑问BNP和NT-proBNP在急慢性心衰的治疗中占有重要的助力地位,但每位患者的临床实际是复杂的,影响BNP和NT-proBNP升高的因素很多,因此在用其指导临床治疗,特别是判断预后方面还需要更多的询证医学证据支持。
2017年发表在《JAMA》杂志的GUIDE-IT研究显示,跟常规治疗相比,NT-proBNP指导的治疗策略未能给射血分数降低型心衰(HFrEF)患者带来更多获益。美国专家提出,这一结果可能与以往的研究结论不同,因为对照组患者接受的是指南推荐的心衰优化药物治疗,而且NT-proBNP也出现了大幅降低。最合理的解释就是,当临床治疗能够遵循指南推荐并解决了关键问题,生物标志物就不会再对患者预后产生影响;指南推荐的治疗方案是非常有效的,其产生的预后跟生物标志物指导的治疗后果是一致的。
(七)特别关注慢性心衰易损期
什么是心衰易损期(vulnerable phase of heart failure)?心衰患者经过住院期间的系统治疗,多数症状体征都能够获得明显缓解,但出院后病人生活环境发生了巨大变化,致使出院后早期阶段是再入院或心脏死亡的高发阶段,因此将患者出院后2-3个月称为心衰患者易损期。
发表于2003年《欧洲心衰杂志》第5期麦克默雷等人的CHARM试验,是一项样本量最大的评价ARB治疗对心衰患者主要临床事件影响的试验,共入选18岁及以上心功能Ⅱ-Ⅳ级的心衰患者7601例。该试验证明,使用的康德沙坦可显著降低心血管病死亡率和心力衰竭
再住院率,这就确立了ARB作为治疗心力衰竭二线药物的地位。同时发现,出院后第1个月内
全因死亡风险是未因心衰住院患者的6倍,第1-3个月的风险则为4倍,该风险随着出院时间的延长而逐渐减低。2008年欧洲心脏病学会(ESC)发表EVEREST试验结果,该试验是一项国际多中心前瞻性的试验,共纳入4133名射血分数<40%的心衰患者,以评价血管加压素受体拮抗药对心衰患者近期临床状况及远期预后的影响,发现心衰患者出院后60天内死亡率达27%、再住院率高达42%。2012年加拿大学者对8543例心衰住院患者随访研究发现,心衰出院后因心衰再住院过程可分为三个阶段(见图2):第一阶段为患者出院两个月内,大约有30%再次因心衰住院,此阶段称为出院后早期阶段;50%再住院发生在心衰死亡前2个月;而在中间的平台期,再住院率比较低,大约15%-20%。图2 慢性心衰患者出院后再住院的三个阶段(略)
2015年Greene等人在英国NATURE REVIEWS CARDIOLOGY(自然回顾心脏病学)杂志首次提出易损期概念,即将心衰患者出院后2-3个月定为心衰易损期。EVEREST研究、EFFECT- HF研究、OFICA研究等都显示心率是心衰患者易损期时心功能不全加重以及心衰死亡率和再入院率增高的主要影响因素之一。易损期心率增快预示着心衰患者远期死亡风险升高。因此,我们要高度关注心衰易损期的心率管理问题。
(八)慢性心衰治疗的新出路 -- 综合管理
心衰治疗的新出路在哪里?心衰的临床转归特点之一就是病情容易反复,经积极治疗可以逐渐稳定下来,但在受到各种诱因影响时原来的心衰症状又会重新出现,并且加重,需要进一步治疗,包括重新住院治疗。此种需住院治疗的心衰实际上就是一种常见类型,即慢性心衰急性失代偿,约占80%的心衰患者均属于此种类型。评价心衰的疗效的指标有以下五种:全因死亡率、心血管死亡率、因心衰再住院率、心脏性猝死率和生活质量评定。其中心衰再住院率是一项重要的指标,以30天再住院率为评价医疗服务水平的指标,美国ACC最近几年坚持推动“H to H项目”指的是从医院(Hospital)到家(Home)的心衰患者出院后的系统管理工程,旨在通过对心衰患者连续、不间断的管理,提高治疗效果,降低再住院率,并已取得显著地成效。
2015年1月AHA发布了《2015心力衰竭转移管理科学声明》。声明中提到的转移服务是指一种个体化的干预,并非单纯的搬运,还包括将患者转移中涉及的各种相关活动、安排和保障等以确保患者始终得到有效和良好的治疗。转移服务是连接于心衰患者住院服务和家庭照料之间的桥梁,已成为一种综合和系统管理的必不可缺的重要环节,成为心衰管理的“新常态”。
我国有大量高血压、冠心病、糖尿病患者人群,加之日趋严重的社会老龄化问题,使得我国心衰危险人群数量巨大。按目前我国心衰患病率约为1.3%估计,至少有1000万心衰患者,已成为世界最大的“心衰之国”。2018年6月在东北心血管病论坛期间,中华医学会心血管病分会心衰学组与中国医师协会心衰委员会对《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》进行了更新,发布了《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》。新指南的亮点之一是强调实现以患者为中心的多学科管理,建议要优化心衰长期随访管理,强调心衰管理方案应该覆盖心衰诊断治疗的全过程。在心衰患者出院当时,主管医生要按照心衰临床指南的要求、继续贯彻住院期间的具体医嘱、详尽嘱咐病人各种注意事项,坚持定期随访制度;心衰患者出院后,仍然要按照主管医生出院时的要求,按照住院期间的习惯坚持服药,按时到医院相关科室复查。从而实现从医院到社区的“无缝衔接”。
心衰的综合管理就是要调动各方面积极因素,综合大医院、社区、家庭医生、全科护士、家庭成员及社会各种力量,包括政府医保部门要提供有关的政策支持,将出院后的心衰患者管理好。
四、慢性心衰治疗的新药层出
(一)伊伐布雷定与心率管理
心率增快是心衰早期的代偿性表现,有一定的积极作用,但在心衰晚期失代偿时则相反,心率增快与心衰临床严重程度呈正比。心衰时心率管理是重要一环,特别是在易损期的心率管理尤为重要。目前认为对窦性心律的心衰患者心率管理的靶目标是每分钟55-65次。
发表在2010年《Lancet》杂志的SHIFT试验,这是一项安慰剂对照的临床随机试验,共入组患者6558例。入组条件为有心衰症状、LVEF≤35%、窦性心律(静息心率在70次/min以上)者。本试验的复合终点是死亡或心衰恶化住院,平均随访23个月。研究结果显示:每分钟心率增加1次,
心血管死亡及再住院风险将增加3%;每分钟心率增加5次,心血管死亡及再住院风险将增加16%。
伊伐布雷定是全球首个选择性特异性的窦房结If电流抑制剂药,它通过降低窦房结4期动作电位及自发除极曲线的斜率,使舒张期去极化速率延迟从而使心率减慢。因为心肌及血管的细胞内均无If通道,因此伊伐布雷定不产生负性肌力作用,不会恶化心功能;同时也无血管扩张作用,不会对血压产生不良影响。SHIFT试验表明对符合条件的入组患者,在心衰标准治疗既最佳治疗基础上联合伊伐布雷定,使心率每分钟再降低10次可产生心血管死亡和心衰恶化再住院的相对风险降低18%(P<0.0001)。另有资料显示,β受体阻滞药早期联合伊伐布雷定能显著降低心衰患者易损期的再住院率(见图3)。图3 早期联合伊伐布雷定能显著降低心衰患者易损期的再住院率(略)
伊伐布雷定适用于窦性心律且心率≥75次/分钟、伴有心脏收缩功能障碍的NYHAⅡ-Ⅳ级的慢性心衰患者,要与标准治疗的β-受体阻滞药联合使用;或者用于有β-受体阻滞药禁忌症或完全不能耐受β-受体阻滞药的患者。注意:伊伐布雷定仅限于稳定性慢性心力衰竭患者,禁用于急性心衰或慢性心衰急性发作患者。不推荐伊伐布雷定用于心房颤动或其他窦房结功能受影响的心律失常患者。伊伐布雷定在国内外心衰指南,如ESC急慢性心衰诊断和治疗指南(2016)、ACC/AHA/HFSA心衰指南药物治疗部分更新(2016)以及中国心衰诊断治疗指南(2018)中均认为证据水平为Ⅱa级。推荐等级在中国指南(2018)中认为,对已使用ACEl或ARB、β受体阻滞药、醛固酮受体拮抗药的患者再分两种情况,①如心率≥70次/min,对β受体阻滞药不能耐受或禁忌者,伊伐布雷定推荐等级C级;②如β受体阻滞药已达到推荐剂量或最伊伐布雷定的推荐等级是B级。
(二)新型利尿药-托伐普坦
托伐普坦是一种新型的口服非肽类选择性血管加压素(AVP)V2受体拮抗药。AVP是一种肽类激素,主要由下丘脑视上核和室旁核的神经元细胞体合成,储存在脑神经垂体。当血浆渗透压升高、心房牵张、血容量减少、血压降低、心排出量下降时均可引起AVP释放入血。与传统利尿剂相比较,托伐普坦通过减少内生的AVP增多,增加水的排泄,提高血清钠的浓度,具有仅排水不利钠的作用。托伐普坦对于伴顽固性水肿或低钠血征者疗效更显著,因而可有效治疗既往在顽固性心衰时常伴有的低钠血征性心力衰竭。
2008年ESC公布有关托伐普坦研究的EVEREST试验分析,这是一项由北美、南美和欧洲359个中心参与的回顾性研究,在住院心衰患者标准治疗基础上评估加用托伐普坦后的短期临床效果。本试验入组4133例,均采用了常规心力衰竭治疗(ACEI/ARB、β受体阻滞药、醛固酮受体拮抗药)之后,随机分成托伐普坦组(30mg/d)2048例与安慰剂对照组2085例。收集住院第1天、第7天、出院当天、出院后第1、4、8周及此后每8周收集一次以下数据:血压,心率,体重,血清钠、钾、镁,尿素氮、肌酐,肾小球滤过率,肝功能,BNP,pro-BNP,醛固酮及血管加压素。结果表明托伐普坦组患者较对照组的心衰症状得到明显改善,并且无严重不良反应。长期研究(平均随访9.9个月)的结果显示,与安慰剂组比较,托伐普坦不降低心力衰竭患者全因病死率、心血管病死率及心力衰竭住院率,但在伴低钠血征的亚组中,托伐普坦治疗组的心血管病死率和心力衰竭住院率均低于安慰剂组。目前认为托伐普坦不降低心力衰竭患者全因病死率、心血管病死率及心力衰竭住院率,可降低伴低钠血征心力衰竭患者心血管病死率和心力衰竭住院率。
《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》对托伐普坦的推荐等级为B级,证据水平为Ⅱb类:推荐其用于充血性心衰、常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者,可显著改善充血相关症状,且无明显短期和长期不良反应。EVEREST结果显示,该药可快速有效降低体重,并在整个研究期维持肾功能正常,对长期病死率和心衰相关患病率无不良影响。对心衰伴低纳的患
者能降低心血管病所致病死率,建议剂量为7.5-15.0mg/d开始,疗效欠佳者逐渐加量至30mg/d。
(三)依普利酮--选择性醛固酮受体拮抗药
1999年以美国密西根大学Bertram Pitt教授为首的研究团队发表了随机螺内酯评估研究(RALES)。结果显示在包括ACEI在内的优化药物治疗基础上加用螺内酯能显著降低心力衰竭患者死亡率,能降低患者心衰再住院率、提高其生活质量、提高左室射血分数。醛固酮受体阻滞药能阻止心肌梗死后左室功能不全患者左室重构和胶原形成,并能对心肌梗死后病理机制有重要影响。以后随着证据越来越多,2007年中国慢性心衰指南将此类药物定为Ⅰ类推荐、B级证据,2013年ACCF/AHA心衰指南将此类药物提升到Ⅰ类推荐、A 级证据,其地位列入治疗药物的“三大基石”之一。但此类药物种类极少,除螺内酯之外几乎没有其他药物可用。
2003年发表的EPHESUS研究也是由Bertram Pitt教授的团用依普利酮(Eplerenone)治疗急性心肌梗死后心力衰竭效果和存活研究。依普利酮是一种选择性的醛固酮阻滞药,选择性阻断盐皮质激素受体,但不影响糖皮质激素、孕激素或雄激素受体,因此被称为安全、彻底型的螺内酯。该研究共入选了6632例射血分数<40%并有肺部啰音的患者。入选患者都进行所谓的“优化治疗,包括使用了ACE/ARB、β受体阻滞药、阿司匹林、他汀和再灌注治疗,随机分为依普利酮治疗组和安慰剂对照组,平均随访16个月。Pitt等观察到在急性心肌梗死合并左室功能不全和心力衰竭患者中,与安慰剂对照组相比,依普利酮治疗组能降低总死亡率15%、心血管病死亡率下降17%、心源性猝死下降11%,也能降低心血管事件住院率,治疗组不良反应发生率与安慰剂组相似。
依普利酮目前主要用于原发性高血压及心肌梗死后的心力衰竭。对联用多种降压药未能控制的重度高血压,加用依普利酮可使血压,其对收缩降低压影响更为明显。在肝肾功能正常的情况下,此药可促进排尿而不降低血钾水平。依普利酮的另一优势是几乎无螺内酯的性激素相关副作用,如男性乳房发育。依普利酮不良反应很少,但不可与补钾药、留钾利尿药联用。依普利酮禁用于血钾过高者及肾功能中、重度受损(肌酐清除率<50mL/min)者。
(四)沙库巴曲缬沙坦--新星闪耀
众所周知,ACEI已成为了射血分数减退性慢性心衰治疗的基石之一。长期使用依那普利可使轻中度慢性心衰死亡风险下降16%。 ACEI联合β受体阻滞药可使心血管死亡风险进一步降至30%-35%;ACEI联合醛固酮受体拮抗药后可使心血管死亡风险进一步降至22%-30%。各国指南已将ACEI/ARB联合β受体阻滞药,再联合醛固酮拮杭药作为治疗射血分数降低性心衰的金标准,俗称“黄金三角”。
2014年8月巴塞罗那ESC年会上美国德克萨斯西南大学Milton Packer 教授和苏格兰格拉苏哥大学John JV McMuray教授,公布了Paradigm-HF研究结果,这一结果具里程碑意义,有专家形容它“犹如一声春雷”,它改变了未来心衰治疗的格局、开辟了心衰治疗的新纪元。
Paradigm-HF试验的研究药物是首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)药物。血管紧张素受体抑制药就是大家都知道的ARB类,如缬沙坦。脑啡肽酶是一个中性内肽酶,可降解内源性血管活性肽,包括利钠肽、缓激肽和肾上腺髓质激素等。抑制脑啡肽酶可以拮抗神经内分泌过度激活所导致的血管收缩、水钠潴留以及适应不良性心肌重构。此类药物当时称LCZ696,现在正式名称为沙库巴曲缬沙坦(Sacubitril Valsartan),LCZ696含抑制脑啡肽酶的前体药物沙库巴曲和缬沙坦,是首个获得成功的ARNI类双重抑制剂药物,可同时作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和利钠肽系统(NPS),在抑制血管紧张素的同时也加强内源性利钠肽的血管舒张作用。Paradigm-HF研究共纳入了NYHA分级为Ⅱ-Ⅳ级的心衰患者8442例(最终为8399例),平均随访27个月,因试验药物疗效特别明显,试验被提前终止。试验的对照药物是ACEI类的依那普利。Paradigm-HF研究设计严谨,研究人群具有广泛性,全球有47个国家1043个医疗中心参加,其中有353例来自中国的患者,样本量是迄今为止心衰研究中最大的,其结果十分可信。LCZ696显示了出色的疗效,并且安全性能好。研究结果显示心血管死亡风险降低20%(图4),全因死亡风险降低16%,因心衰住院风险降低21%。此外,该药可显著改善患者症状和生活质量;较少引起咳嗽、高血钾或肾损伤;不增加严重血管性水肿风险;较少因不良反应停药。试验中该药引起低血压发生率增加,这可能是该药的主要缺点,但未发生不可耐受的低血压而导致的停药率增加。图4 与依那普利组比较,LCZ696组使终点事件发生率明显降低(略)
据首席研究者美国Packer教授认为,ACEI可使心血管死亡风险降低15%,ARB可使心血管死亡风险降低18%,在此基础上ARNI可使心血管死亡风险再降低20%,因此ARNI较ACEI或ARB能够使慢性收缩性心衰病人心血管死亡率降低翻一倍(图5)。图5 与ACEI及ARB比较,LCZ696可进一步降低心血管死亡率(略)
目前,沙库巴曲缬沙坦只有诺华公司出品的沙库巴曲缬沙坦片(商品名:诺欣妥○R),每片50mg。该药2015年在美国与欧盟先后顺利通过上市审批,中国药品食品监督管理总局2017年7月批准其临床应用。为尽快将其提供给中国的医生和患者,获批35天后第一批商品药从意大利生产完毕,途径瑞士巴塞尔飞抵上海。药检完毕后24小时内,第一批药品在上药控股有限公司和国药控股有限公司大力配合下,第一时间发往上海几家大医院,同时发往北京、广州、南京 、济南、杭州、福州、武汉、天津、成都、沈阳、重庆、郑州和西安13个大城市。获批后仅55天,即2017年9月9日,在上海瑞金医院心内科开出诺欣妥第一张处方 。这标志着全球心衰治疗领域突破性创新药物沙库巴曲缬沙坦正式落户中国,开始造福于中国心衰患者。
沙库巴曲缬沙坦临床适应症是射血分数≤40%、NYHA心功能分级Ⅱ级以上的心力衰竭患者,关于沙库巴曲缬沙坦纳片与ACEI或ARB转换的问题,目前要求是:应用ACEI与ARB后,临床心衰症状稳定、血压稳定、GFR>30ml/min,方可转换。从ACEI切换到沙库巴曲缬沙坦,应严格遵守停用ACEI 36-48小时后;从ARB切换到沙库巴曲缬沙坦,可以直接用沙库巴曲缬沙坦代替原有的ARB药。
心衰是一种慢性、自发性、进展性疾病,心衰的治疗目标既要改善心衰的临床症状、提高心衰患者的生活质量,还要针对心肌重构的机制,尽力争取防止和延缓心肌重构的发展,从而降低心衰的病死率和住院率。由于沙库巴曲缬沙坦上市时间较短,无论是医生和患者都对该药比较生疏,2017年中国慢性心衰随访管理调查显示,大部分医生从未使用过血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制药治疗心衰患者。沙库巴曲缬沙坦有很好的临床前景,可以预料不久的将来,以该药为代表的ARNI类药物使心衰患者活得更好、活得更久的夙愿成为可能。
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